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1

Proteínas tirosina fosfatases: propriedades e funções biológicas/ Protein tyrosine phosphatases: properties and biological functions

Aoyama, Hiroshi; Silva, Telma Maria Araújo; Miranda, Márcio André; Ferreira, Carmen Veríssima
2003-12-01

Resumo em inglês Protein phosphorylation-dephosphorylation catalyzed by the opposing and dynamic action of protein kinases and phosphatases probably, is the most crucial chemical reaction taking place in living organisms. Protein phosphatases are classified according to their substrate specificity and sensitivity to inhibitory or activator agents, into two families of protein phosphatases: serine/threonine phosphatases and tyrosine phosphatases (PTPs). PTPs can be divided into 3 groups: t (mais) yrosine specific phosphatases, dual and low molecular weight phosphatases. The role of tyrosine phosphorylation in mitogenic signaling is well documented, and one would predict that vanadate, pervanadate and other oxidant agents (protein tyrosine phosphatase inhibitors) may act as a growth stimulator.

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Composição de aminoácidos da carcaça do pintado (pseudoplatystoma corruscans) baseada no conceito de proteína ideal/ Amino acids composition of the carcass of pintado fish (Pseudoplatystoma corruscans) based on the concept of ideal protein

Massamitu Furuya, Wilson; Barriviera Furuya, Valéria R
2003-04-01

Resumo em português A composição de aminoácidos do tecido muscular do pintado (Pseudoplatystoma corruscans) foi determinada com base no conceito de proteína ideal. Foram utilizados 10 peixes com peso vivo médio 2,58 ± 0,52 kg para análise. A relação AAE/L [(cada aminoácido essencial incluindo cistina e tirosina/lisina) x 100] de 29,58, 42,35, 33,50, 11,25, 68,02, 23,89, 42,73, 49,81, 43,36, 76,86 e 52,47% para a metionina, metionina+cistina, treonina, triptofano, arginina, histidin (mais) a, isoleucina, leucina, fenilalanina, fenilalanina+tirosina e valina do tecido muscular, respectivamente, sugere que as exigências de aminoácidos pelo pintado não variam muito em relação a outras espécies. A relação AAE/L pode fornecer valores importantes para a suplementação de aminoácidos em dietas para o pintado. Resumo em inglês The amino acids composition of the muscle tissue of pintado (Pseudoplatystoma corruscans) was determined with basis on the ideal protein concept. Ten fishes with initial weight of 2.58 ± 0.52 kg were used for analysis. The AAE/L ratios [(each essential amino acid content including cystine and tyrosine/lysine) x 100], of 29.58, 42.35, 33.50, 11.25, 68.02, 23.89, 42.73, 49.81, 43.36, 76.86 e 52.47%, for methionine, methionine + cystine, threonine, thriptophan, arginine, hi (mais) stidine, isoleucine, leucinae phenylalanine, phenylalanine + tyrosine, and valine, of muscle tissue, respectively, suggest that the amino acid requirements of "pintado" are not greatly different among species. The AAE/L ratio will provide valuable index for supplemental amino acids in diets for "pintado".

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3

Vias de Sinalização da Insulina

Carvalheira, José B.C.; Zecchin, Henrique G.; Saad, Mario J.A.
2002-08-01

Resumo em português A insulina é um hormônio anabólico com efeitos metabólicos potentes. Os eventos que ocorrem após a ligação da insulina são específicos e estritamente regulados. Definir as etapas que levam à especificidade deste sinal representa um desafio para as pesquisas bioquímicas, todavia podem resultar no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para pacientes que sofrem de estados de resistência à insulina, inclusive o diabetes tipo 2. O receptor de insulina (mais) pertence a uma família de receptores de fatores de crescimento que têm atividade tirosina quinase intrínseca. Após a ligação da insulina o receptor sofre autofosforilação em múltiplos resíduos de tirosina. Isto resulta na ativação da quinase do receptor e conseqüente fosforilação em tirosina de um a família de substratos do receptor de insulina (IRS). De forma similar a outros fatores de crescimento, a insulina usa fosforilação e interações proteína-proteína como ferramentas essenciais para transmitir o sinal. Estas interações proteína-proteína são fundamentais para transmitir o sinal do receptor em direção ao efeito celular final, tais como translocação de vesículas contendo transportadores de glicose (GLUT4) do pool intracelular para a membrana plasmática, ativação da síntese de glicogênio e de proteínas, e transcrição de genes específicos. Resumo em inglês Insulin is an anabolic hormone with powerful metabolic effects. The events after insulin binds to its receptor are highly regulated and specific. Defining the key steps that lead to the specificity in insulin signaling presents a major challenge to biochemical research, but the outcome should offer new therapeutic approaches for treatment of patients suffering from insulin-resistant states, including type 2 diabetes. The insulin receptor belongs to the large family of gro (mais) wth factor receptors with intrinsic tyrosine kinase activity. Following insulin binding, the receptor undergoes autophosphorylation on multiple tyrosine residues. This results in activation of the receptor kinase and tyrosine phosphorylation of a family of insulin receptor substrate (IRS) proteins. Like other growth factors, insulin uses phosphorylation and the resultant protein-protein interactions as essential tools to transmit and compartmentalize its signal. These intracellular protein-protein interactions are pivotal in transmitting the signal from the receptor to the final cellular effect, such as translocation of vesicles containing GLUT4 glucose transporters from the intracellular pool to the plasma membrane, activation of glycogen or protein synthesis, and initiation of specific gene transcription.

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4

Mucoproteína versus alfa-1-glicoproteína ácida: o que quantificar?/ Mucoprotein versus alpha-1-acid glycoprotein: what should be measured?

Picheth, Geraldo; Bresolin, Paula L.; Pereira Jr., Osmar; Jaworski, Maria Cristina G.; Santos, Celso M.; Pinto, Adriana P.; Scartezini, Marileia; Alcântara, Vânia M.; Fadel-Picheth, Cyntia M.T.
2002-01-01

Resumo em português A quantificação sérica da alfa-1-glicoproteína (GPA) ácida é útil no diagnóstico e no acompanhamento dos processos agudos resultantes de múltiplas causas. Esta proteína também pode ser estimada pela quantificação da mucoproteína (Muco), ensaio que reflete as glicoproteínas com elevado teor de açúcar, entre as quais a GPA é majoritária. O objetivo deste trabalho é verificar a correlação e a performance analítica das determinações de mucoproteína ( (mais) Muco) e alfa-1-glicoproteína ácida (GPA), propondo uma equação de regressão linear. Amostras de soros de 540 pacientes, com idades entre 10 e 79 anos (média de 34,6), predominando mulheres (71,3%), foram analisadas simultaneamente para Muco (Winzler, manual com reagentes próprios) e GPA (imunoturbidimetria automatizada, Roche; Cobas mira). A análise de regressão, fixando a Muco como variável dependente, apresentou Muco (mg/dl em tirosina) = 0,031 x GPA (mg/dl) + 0,8 (r = 0,91); e, fixando o intercepto em zero, Muco = 0,039 x GPA (r = 0,98). A imprecisão interensaio foi de 23,4% e 5,2% (coeficiente de variação), respectivamente, para Muco e GPA. Conclusão: a elevada variabilidade analítica da quantificação da mucoproteína pelo método de Winzler recomenda que este ensaio seja substituído pela dosagem da alfa-1-glicoproteína ácida. Quando necessário, recomendamos estimar a mucoproteína, quantificando a alfa-1-glicoproteína ácida com ensaios de mesmo desempenho que o do utilizado neste trabalho, e usar a equação de regressão AGP (mg/dl) x 0,039 = Muco (mg/dl em tirosina). Resumo em inglês The alpha-1-acid glycoprotein (AGP, orosomucoid) serum measurement is useful in the diagnosis and management of acute processes of multiple causes. This protein can also be estimated by measuring the mucoprotein (Muco) that reflects the serum glycoproteins with high levels of sugars, in which than AGP is the principal component. The analytical performance between Muco and AGP was analyzed and a linear regression equation was proposed in this study. Samples from 540 patien (mais) ts between the ages of 10 and 79 years, averaged 34.6, being most of then women (71.3%), were analyzed simultaneously for Muco (Winzler manual procedure with in house reagents) and AGP (immunoturbidimetry, Roche, automated in Cobas mira). The regression equation considering Muco as a dependent variable showed: Muco (mg/dL Tyrosine) = 0.031 x GPA (mg/dL) + 0.8 (r = 0.91), and fixing the intercept to zero showed Muco = 0.039 x GPA (r = 0.98). In the imprecision studies (inter-run, coefficient of variation) 23.4% and 5.2% were found for Muco and AGP, respectively. Conclusion: the determination of serum mucoprotein is a highly imprecise assay that must be substituted by alpha-1-acid glycoprotein measurement. When necessary, we recommend the estimate of mucoprotein values, measuring AGP, with assays with same performances as we did in this paper, and using the regression equation AGP (mg/dL) x 0.039 = Muco (mg/dL in Tyrosine).

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Monitoração molecular da Leucemia Mielóide Crônica na era do imatinibe/ Molecular monitoring of Chronic Myeloid Leukemia in the imatinib era

Bendit, Israel
2008-04-01

Resumo em português Nos últimos dez anos, o tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC) passou por uma grande mudança com a introdução da terapia alvo, onde o mesilato de imatinibe (MI) atua inibindo a atividade tirosina quinase do transcrito BCR-ABL produto este do cromossomo Filadélfia (Ph). Esta revolução terapêutica obrigou que técnicas moleculares, até então de uso restrito na oncohematologia, como a reação em cadeia da polimerase em tempo real (RQ-PCR), fossem necessá (mais) rias para monitorar o sucesso terapêutico ou a detecção precoce da perda de resposta ao MI. Nesta revisão estão delineados, de forma resumida, os principais procedimentos quanto à monitoração dos pacientes com LMC em tratamento com o MI segundo o Consenso Brasileiro de LMC. Resumo em inglês Treatment of chronic myeloid leukemia (CML) has changed since the introduction of imatinib mesylate (IM) 10 years ago. IM acts as a target therapy against the BCR-ABL gene by inhibiting its tyrosine kinase activity. This revolution in treating CML compels the introduction of molecular techniques, such as real time quantitative polymerase chain reaction (RQ-PCR) to monitor the response to IM by providing an accurate measurement of the degree to which the BCR-ABL transcript (mais) is reduced or an early detection of loss of response identified by a rising level of BCR-ABL. In this review, we summarize the Brazilian CML consensus regarding the main procedures used to monitor CML patients treated with IM.

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6

Digestibilidade ileal e perdas endógenas de aminoácidos de dietas com óleo de soja para suínos em crescimento/ Ileal digestibility and endogenous losses of amino acids in soybean oil diets to growing pigs

Almeida, Erin Caperuto de; Fialho, Elias Tadeu; Cantarelli, Vinícius de Souza; Zangeronimo, Márcio Gilberto; Pereira, Renata Apocalypse Nogueira; Rodrigues, Paulo Borges
2007-08-01

Resumo em português Este trabalho foi conduzido para avaliar o efeito de diferentes níveis de óleo de soja sobre as perdas endógenas e a digestibilidade ileal aparente e verdadeira dos aminoácidos em dietas para suínos em crescimento. Foram testadas quatro dietas isoprotéicas, à base de milho e farelo de soja, formuladas segundo as exigências para essa fase e suplementadas com níveis crescentes de óleo de soja (0,0; 1,5; 3,0; 4,5%) e 0,25% de óxido crômico como indicador de indig (mais) estibilidade. Dezesseis suínos canulados (cânula T simples), com 48,0 ± 6,0 kg, foram distribuídos em um delineamento em blocos casualizados, com base no peso dos animais. Não houve efeito dos níveis óleo de soja sobre os coeficientes de digestibilidade ileal aparente de glutamato, glicina, arginina, alanina, prolina, tirosina, histidina e lisina. Observaram-se efeito linear da suplementação com níveis de óleo de soja nos coeficientes de digestibilidade ileal aparente e verdadeira de serina e treonina e efeito quadrático da suplementação de óleo de soja sobre os coeficientes de digestibilidade ileal aparente e verdadeira de valina, fenilalanina, total de aminoácidos não-essenciais e total de aminoácidos essenciais. Os coeficientes de digestibilidade ileal verdadeira de arginina e tirosina também apresentaram efeito quadrático da suplementação de óleo de soja. Melhores valores de digestibilidade ileal aparente e verdadeira dos aminoácidos não-essenciais e essenciais são obtidos com adição de 2,8 a 3,0% de óleo de soja à dieta de suínos em crescimento. Resumo em inglês The present experiment was conducted to evaluate the effect of the different levels of soybean oil on endogenous losses, apparent and true ileal digestibility of amino acids in growing pigs diets. Four isoprotein corn and soybean meal based diets meeting the nutritional requirements for this phase, supplemented with crescent levels of soybean oil, (0.0, 1.5, 3.0, and 4.5) were evaluated. Chromic oxide (0.25%) was added to serve as digestibility marker. Sixteen cannulated (mais) pigs (simple T-cannula), with weight of 48.0 ± 6.0 kg, were distributed to a complete randomized block design, based in the animal weight. There was no effect of the supplement of soybean oil levels on the apparent ileal digestibility coefficients of glutamate, glycine, arginine, alanine, proline, tyrosine, histidine and lysine. A linear effect was observed with the supplementation of soybean oil levels to the true and apparent ileal digestibility coefficient of threonine and serine and a quadratic effect on the true and apparent ileal digestibility coefficients of valine, phenylalanine, total of non-essential amino acids and total of essential amino acids. True ileal digestibility coefficients of arginine and tyrosine, also showed quadratic effect of soybean oil supplementation. Better values of true and apparent ileal digestibility of essential and non-essential amino acids are obtained with the addition of 2.8 to 3.0% of soybean oil to diets for growing pigs.

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Caracterização bioquímica de linhagens de soja com alto teor de proteína/ Biochemical characterization of high protein soybean lines

Moraes, Rita Maria Alves de; José, Inês Chamel; Ramos, Fernanda Gomes; Barros, Everaldo Gonçalves de; Moreira, Maurilio Alves
2006-05-01

Resumo em português O objetivo deste trabalho foi caracterizar bioquimicamente duas isolinhas de soja com alto teor de proteína. O aumento do teor de proteína nas isolinhas foi acompanhado por redução no teor de óleo e de carboidratos totais. Em relação à composição aminoacídica, o aumento do teor de proteína promoveu acréscimo em todos os aminoácidos, exceto glicina, alanina, metionina, cisteína e tirosina, mantendo a relação enxofre/nitrogênio. A quantificação dos polip (mais) eptídios mostrou que o aumento do teor de proteína manteve inalterado o teor das proteínas 7S, promoveu aumento no teor das proteínas 11S e, conseqüentemente, da relação 11S/7S. Pode haver melhoria na qualidade do farelo de soja das isolinhas, uma vez que as proteínas 11S têm melhor qualidade nutricional do que as proteínas 7S. Resumo em inglês The objective of this work was to characterize high protein soybean near isogenic lines. The increasing of protein was followed by reducing of oil and carbohydrate. In respect to aminoacid composition, increasing of protein promoted a rising in all aminoacids, except for glycine, alanine, methionine, cysteine and tyrosine, although the ratio S/N has been kept. The measure of polypeptides showed that the increasing of protein did not alter the quantity of 7S proteins, prov (mais) ided increasing of 11S proteins and 11S/7S ratio. An improvement of meal quality in these lines can occur once the 11S proteins have a better nutritional quality than 7S proteins.

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Composição química das sementes de Canavalia gladiata DC/ Chemical composition of seeds of Canavalia gladiata D.C.

Spoladore, Dayse Soave; Teixeira, João Paulo Feijão
1987-01-01

Resumo em português Canavalia gladiata D.C., cultivar Vermelho, é uma leguminosa empregada como adubo verde, cujas sementes são ainda pouco utilizadas na alimentação. O objetivo deste trabalho foi determinar a composição química de grãos de Canavalia gladiata D.C., cultivar Vermelho. As vagens apresentaram em média seis sementes, com peso médio de aproximadamente 5 gramas. Sua composição na matéria seca foi a seguinte: proteína bruta 29%, amido 37%, açúcares totais 7,5%, extr (mais) ato etéreo 1,5%, extrato livre de nitrogênio 62% e fibras 6%. A fração protéica apresentou estes teores de aminoácidos essenciais: lisina 6,5%, histidina 4%, arginina 6%, triptofano 2%, treonina 6%, cistina 0,8%, valina 6%, metionina 0,5%, isoleucina 5%, leucina 9%, tirosina 2% e fenilalanina 5%. A composição química de sementes de C. gladiata evidencia seu valor potencial para uso como alimento. Resumo em inglês Canavalia gladiata D.C. is commonly used as a green manure crop and its seeds are still seldom used for feeding. The objective of this study was to determine the chemical composition of the seeds in order to evaluate its potential value as a food. The seed dry matter presented the following average composition: crude protein 29%, crude fiber 6%, starch 37%, ether extract 1.5%, nitrogen free extract 62%, and total sugar 7.5%. The aminoacid contents in the protein fraction (mais) were: lysine 6.5%, histidine 4%, arginine 6%, tryptophan 2%, treonine 6%, cistine 0.8%, valine 6%, methionine 0.5%, isoleucine 5%, leucine 9%, tyrosine 2% and phenylalanine 5%. The data indicated the seeds of C. gladiata have a potential value as a food, however they need a long cooking period to eliminate toxic compounds.

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Alcaptonúria (ocronose): relato de dois casos/ Alkaptonuria (ochronosis): report of two cases

Brandão, Letícia R.; Borjaille, Brunela P.; Hasegawa, Tatiana M.; Rosa, Renata F.; Azevedo, Elaine; Chahade, Wiliam H.
2006-10-01

Resumo em português A alcaptonúria (ocronose) é um erro inato do metabolismo da fenilalanina e tirosina, transmitido de forma autossômica recessiva. Resulta da deficiência completa da enzima ácido homogentísico oxidase (HGO), causada por mutação no gene 3q (3q21 - q23), levando ao acúmulo do ácido em diversos órgãos e tecidos, com aumento de sua excreção urinária. Os achados clínicos característicos incluem artropatia ocronótica, pigmentação anormal da cartilagem de outro (mais) s tecidos conjuntivos e urina enegrecida. A incidência é rara, estimada em 1-4: 1.000.000 indivíduos, tendo maior prevalência em populações com alto grau de consangüinidade. A seguir, relataremos o caso de dois irmãos (um homem e uma mulher) com ocronose, discutindo sua patogênese, manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento(1, 2). Resumo em inglês Alkaptonuria (ochronosis) is an autossomal recessive disorder which results from an innate error of phenylalanine and tyrosine’s metabolism. This defect causes accumulation of homogentisic acid on the tissue and usually is excreted in the urine. This disorder results from a complete deficiency of the homogentisate 1,2 - dioxygenase (HGO) caused by chromosome 3q(3q21-q23) mutation. The clinical features include: ochronotic artropathy, black-gray pigmentation of the cartil (mais) age and the urine turns black. This is a rare disorder and incidence is about 1-4 in 1.000.000 of people and the prevalence is higher in consanguineous groups. The author will describe two affected brothers and discuss the pathophysiology, clinical features, diagnosis and treatment of ochronosis.

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Os desafios no tratamento da Leucemia mielóide crônica na era do mesilato de imatinibe/ Challenges in current chronic myeloid leukemia therapy of imatinib era

Souza, Cármino Antônio de; Pagnano, Katia
2004-12-01

Resumo em português Um progresso dramático no tratamento da LMC foi conquistado com o surgimento do inibidor da tirosina quinase BCR/ABL mesilato de imatinib. O imatinib induz altas taxas de resposta citogenética e molecular. A mobilização e coleta de células progenitoras periféricas para transplante autólogo após terapia com imatinib é possível e recentemente houve ressurgimento do interesse neste procedimento. Os autores discutem o atual e futuro papel do transplante autólogo no (mais) tratamento da LMC e as aplicações clínicas deste método. Provavelmente esse procedimento inicialmente será restrito aos pacientes que falharem na terapia com imatinib. Estudos clínicos serão necessários para definir a melhor aplicação desse método. Resumo em inglês A dramatic progress in treatment of chronic myeloid leukemia (CML) has been achieved with the BCR-ABL tyrosine kinase imatinib. Imatinib induces high rates of cytogenetic and even molecular remissions in CML patients. The collection of Ph negative progenitor blood stem cells (PBSC) for autologous hematopoietic cell transplantation (AHCT) after imatinib treatment is possible and the interest of this procedure has emerged. The authors discuss the current and future role of (mais) autologous transplantation in CML therapy and the clinical applications of this method. Methods for additional purging of the graft are also discussed. It is likely that this procedure will be limited initially to patients who have failed imatinib therapy. Clinical trials are necessary to define the best application of this method.

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Aminoácidos livres majoritários no suco de caju: variação ao longo da safra/ Major free amino acids in cashew apple juice: behaviour during the harvest season

OLIVEIRA, MARIA ELISABETH BARROS DE; OLIVEIRA, GERARDO SÉRGIO FRANCELINO DE; MAIA, GERALDO ARRAES; MOREIRA, RENATO DE AZEVEDO; MONTEIRO, ANA CRISTINA DE OLIVEIRA
2002-04-01

Resumo em português Visando a contribuir para o conhecimento dos aminoácidos livres majoritários presentes no suco de caju (Anacardium occidentale L.), estudou-se o seu comportamento ao longo da safra de 1995, no período de agosto a novembro, no clone de cajueiro-anão precoce, CCP 09, com aptidão para a produção de suco. O suco foi obtido de cajus cultivados no município de Pio IX, Estado do Piauí, Brasil. Os frutos foram colhidos em intervalos de 21 dias, perfazendo cinco amostrage (mais) ns. Os aminoácidos foram determinados utilizando-se um auto-analisador de aminoácidos. Preliminarmente, foram feitos ensaios para conhecer o espectro total dos aminoácidos livres presentes no suco; destes, foram escolhidos os oito majoritários, sobre os quais está baseado o estudo. Os aminoácidos majoritários encontrados, na ordem decrescente, foram: alanina, serina, fenilalnina, leucina, ácido glutâmico, ácido aspártico, prolina e tirosina Resumo em inglês The major free amino acids in cashew apple juice were studied during the crop season August to November 1995. The cashew apples were obtained from the clone CCP 09 cultivated in the county of Pio IX, state of Piauí-Brazil. Analysis were carried out in five samples harvested at twenty-one days intervals by using an amino acid analyser. The amino acids present in the juice were preliminary evaluated. Only the major eight ones were selected. The major amino acids detected, (mais) in decreasing order were: alanine, serine, phenylalanine, leucine, glutamic acid, aspartic acid, proline and tyrosine.

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Importância do diagnóstico e tratamento da fenilcetonúria/ Diagnoses and treatment of phenylketonuria

Mira, Nádia VM de; Marquez, Ursula M Lanfer
2000-02-01

Resumo em português A fenilcetonúria (PKU) é o mais comum dos erros congênitos do metabolismo de aminoácidos. Resulta da deficiência da fenilalanina hidroxilase, enzima que catalisa a conversão de fenilalanina em tirosina. A introdução de uma dieta com baixo teor de fenilalanina deve ter início nos primeiros meses de vida, de preferência no primeiro mês, para evitar o retardo mental, manifestação clínica mais severa da doença. Foi elaborada revisão sobre essa temática, que a (mais) borda desde a PKU clássica até a hiperfenilalaninemia branda, incluindo relato sobre a PKU maternal e os efeitos da exposição do útero a altos níveis de fenilalanina sobre o feto. Resumo em inglês Phenylketonuria is the most common inborn error of amino acid metabolism. It is due to a deficiency of phenylalanine hydroxylase, which normally converts phenylalanine to tyrosine. A diet low in phenylalanine starting in the first month of life can significantly reduce mental retardation, the most important feature of the disease. The aim of the review is to discuss the difficulties found in the diagnosis of PKU and its variants, ranging from classic phenylketonuria to mi (mais) ld hyperphenylalaninaemia, and the effects of dietary restriction of phenylalanine on the growth and development of children. Also, we present the current controversies about the age of discontinuing the dietary treatment. This review summarizes the benefits and problems emerging from a prolonged therapy taking into account dietary compliance in different age groups, and discusses dietary alternatives to the synthetic amino acid mixtures free of phenylalanine, based on low phenylalanine protein hydrolysates. In addition, we show some information about the effects of maternal phenylketonuria on pregnancy outcome and infant development, if exposed to high phenylalanine levels intra uterineo.

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Importância do diagnóstico e tratamento da fenilcetonúria/ Diagnoses and treatment of phenylketonuria

Mira, Nádia VM de; Marquez, Ursula M Lanfer
2000-02-01

Resumo em português A fenilcetonúria (PKU) é o mais comum dos erros congênitos do metabolismo de aminoácidos. Resulta da deficiência da fenilalanina hidroxilase, enzima que catalisa a conversão de fenilalanina em tirosina. A introdução de uma dieta com baixo teor de fenilalanina deve ter início nos primeiros meses de vida, de preferência no primeiro mês, para evitar o retardo mental, manifestação clínica mais severa da doença. Foi elaborada revisão sobre essa temática, que a (mais) borda desde a PKU clássica até a hiperfenilalaninemia branda, incluindo relato sobre a PKU maternal e os efeitos da exposição do útero a altos níveis de fenilalanina sobre o feto. Resumo em inglês Phenylketonuria is the most common inborn error of amino acid metabolism. It is due to a deficiency of phenylalanine hydroxylase, which normally converts phenylalanine to tyrosine. A diet low in phenylalanine starting in the first month of life can significantly reduce mental retardation, the most important feature of the disease. The aim of the review is to discuss the difficulties found in the diagnosis of PKU and its variants, ranging from classic phenylketonuria to mi (mais) ld hyperphenylalaninaemia, and the effects of dietary restriction of phenylalanine on the growth and development of children. Also, we present the current controversies about the age of discontinuing the dietary treatment. This review summarizes the benefits and problems emerging from a prolonged therapy taking into account dietary compliance in different age groups, and discusses dietary alternatives to the synthetic amino acid mixtures free of phenylalanine, based on low phenylalanine protein hydrolysates. In addition, we show some information about the effects of maternal phenylketonuria on pregnancy outcome and infant development, if exposed to high phenylalanine levels intra uterineo.

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Leucemia Linfoblástica Aguda Filadélfia positiva/ Phyladelphia positive acute lymphoblastic leukemia

Schaffel, Rony; Simões, Belinda P.
2008-04-01

Resumo em português O cromossomo Filadélfia (Ph1) é a alteração citogenética mais comum da Leucemia Linfoblástica Aguda do adulto (LLA). Esta alteração citogenética predomina nos adultos com mais de 50 anos e na LLA de origem na célula B, principalmente CD10 positiva. O diagnóstico requer a análise citogenética e a pesquisa do mRNA do gene BCR-ABL no sangue periférico ou na medula óssea. A LLA Ph1 apresenta uma sobrevida global em cinco anos inferior a 20% quando tratada com p (mais) rotocolos para LLA. Os poucos casos de cura ocorrem nos pacientes submetidos ao transplante alogênico de medula óssea (TMO). A adição do imatinibe à quimioterapia resultou em melhora na taxa de remissão completa, maior taxa de remissão molecular completa, maior número de pacientes aptos para realizar o TMO, uma maior sobrevida livre de eventos e maior sobrevida global, embora o tempo de seguimento seja ainda muito curto. Entretanto, a taxa de recaídas e o aparecimento de mutações do BCR-ABL resistentes ao imatinibe ainda são preocupantes. No futuro, novos inibidores de tirosina quinase poderão ser incorporados ao tratamento da LLA Ph1. Resumo em inglês The Philadelphia chromosome (Ph1) is the most frequent abnormality in acute adult lymphoblastic leukemia (ALL). Ph1 positive ALL is more frequent in over 50-year-old adults, in B-cell ALL and CD10-positive ALL. Diagnosis is based on the identification of the BCR-ABL gene mRNA in peripheral blood or bone marrow. The 5-year overall survival of patients with Ph1 positive ALL treated with chemotherapy alone is less than 20%. A few cases may be cured by allogeneic stem cell tr (mais) ansplantation. The addition of imatinib to the chemotherapeutic treatment has resulted in more complete remissions, more complete molecular responses, more patients able to perform stem cell transplantation, better event-free survival and better overall survival, although the study follow-up period is very short so far. High relapse rates and the emergence of BCR-ABL mutants resistant to imatinib are still significant. In the future, newer tyrosine-kinase inhibitors may be added to the chemotherapy.

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Purificação da enzima polifenoloxidase (PFO) de polpa de pinha (Annona squamosa L.) madura/ Purification of polyphenoloxidase (PPO) from ripe custard apple (Annona squamosa L.) pulp

LIMA, Eliza Dorotea Pozzobon de A.; PASTORE, Gláucia Maria; LIMA, Carlos Alberto de A.
2001-01-01

Resumo em português A PFO (EC 1.10.3.2) extraída de polpa de pinha madura (Annona squamosa L.), foi parcialmente purificada por fracionamento em sulfato de amônio a 80% e purificada 411 (Fração I) e 118 (Fração II) vezes após cromatografia em coluna de troca iônica em DEAE-Toyopearl 650M, e 566 vezes em coluna de Toyopearl HW55F. A enzima da fração mais ativa foi caracterizada bioquimicamente. Quanto aos parâmetros cinéticos, a enzima apresentou valores de Km e Vmax de 7,14mM e 3 (mais) 02,0 unidades/min/ml para catecol e 25,0mM e 180,2 unidades/min/ml para L-dopa respectivamente, substratos que demonstraram maior especificidade. O peso molecular foi estimado em 90.700 daltons através de filtração em gel Sephadex G-200. O teor de cobre da enzima purificada encontrado foi de 11ppm/peso da amostra liofilizada. Quanto à composição de aminoácidos, a PFO apresentou maiores teores de ácido aspártico, ácido glutâmico e lisina e menores teores de metionina, arginina e tirosina, com ausência de cisteína. Resumo em inglês The PPO (EC 1.10.3.2) extract of ripe custard apple (Annona squamosa L.) pulps, was partially purified by ammonium sulphate fractionation and purified 411 (Fraction I) and 118 (Fraction II) fold in an ion exchange column of DEAE-Toyopearl 650M, and 566 fold in a gel column of Toyopearl HW 55F. The enzyme of the most active fraction was characterized biochemically. The partially purified and purified enzyme used the o-diphenols as substrates and no activity towards monophe (mais) nols was detected. With respect to the kinetic parameters, the purified enzyme presented values for Km and Vmax of 7.14 mM and 302.0 units/min/ml for catechol and 25.0 mM and 180.2 units/min/ml for L-dopa respectively, substrates which show greater specificity. The molecular weight was estimated as 90.700 daltons using gel filtration on Sephadex G-200. In the analysis of copper, the purified enzyme gave a value of 11ppm by weight of the liofilized sample. The amino acid composition of the custard apple fruit PPO, presented greater amounts of aspartic acid, glutamic acid and lysine and smaller amounts of methionine, arginine and tyrosine, with an absence of cysteine.

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Preparo de hidrolisados protéicos para a análise de aminoácidos/ Preparation of protein hydrolysates for amino acid analysis

Bernardi, Carlos Roberto; Luiz, Marilde Terezinha Bordignon; Zanotto, Dirceu Luiz; Guidoni, Antônio Lourenço
2003-12-01

Resumo em português Amostras de milho, farelo de soja e hidrolisado ácido de caseína foram submetidas à hidrólise ácida em estufa (110 ± 5°C, durante 22horas) com ácido clorídrico 6 N, em ampolas de vidro seladas sob vácuo. Os hidrolisados foram preparados por quatro métodos: 1) evaporação em evaporador rotativo sob vácuo; 2) evaporação em câmaras a vácuo em presença de pastilhas de NaOH; 3) evaporação em bloco de aquecimento sob fluxo de argônio; 4) neutraliza (mais) ção com solução padrão de citrato/NaOH. Os aminoácidos foram separados e quantificados em analisador específico Beckman System 6300 com derivatização pós-coluna por ninidrina. O método de neutralização dos reagentes da hidrólise apresentou os melhores resultados considerando todos os aminoácidos. Além disso, foi mais rápido e prático no preparo de um grande número de amostras. Quanto aos métodos de evaporação, o uso de evaporador rotativo apresentou perdas significativas apenas para treonina e serina na amostra farelo de soja; sob fluxo de argônio observou-se baixos teores para treonina, fenilalanina e lisina; em câmara sob vácuo verificou-se perdas significativas para treonina, serina e tirosina. Resumo em inglês Samples of corn, soybean corn and casein (acid hydrolysate) were submitted to acid hydrolysis in oven (110 ± 5°C, for 22 hours) with 6 N HCl in sealed ampoules under vacuum. Four methods of hydrolysate preparation were used: 1) evaporation to dryness in rotary evaporator under vacuum, 2) evacuated desiccator under vacuum and NaOH, 3) flushing the open vial with argon and 4) neutralisation with standard citrate/NaOH solution. Amino acids were isolated and quanti (mais) fied in specific analyzer Beckman System 6300 with ninhidrin post-column derivatization. The neutralization method presented the best result considering all analysed amino acids. Besides, it was more practical for rapid processing of a large number of samples. With regard to the evaporation methods in the rotary evaporator, significant losses were verified only for threonine and serine in the soybean sample. Under flow of argon, low recoveries of threonine, phenylalanine and lysine where observed, whereas in the evacuated desiccator, significant losses of threonine, serine and tyrosine where verified.

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Formação das substâncias de reserva durante o desenvolvimento de sementes de urucum (Bixa orellana L. - Bixaceae)/ Formation of reserve substances during the development of annatto, Bixa orellana L. - Bixaceae, seeds

Amaral, Lourdes I. V. do; Pereira, Maria de Fátima D. A.; Cortelazzo, Ângelo L.
2001-04-01

Resumo em português As sementes de urucum não germinam durante os primeiros estádios de seu desenvolvimento devido em parte à insuficiência de materiais de reserva. A análise in situ do material de reserva das sementes revelou que ocorrem principalmente proteínas e amido nas células do endosperma. Durante os estádios iniciais do desenvolvimento, o formato dos grãos de amido mostrou-se elíptico, devido a menor quantidade de amilose. Durante o desenvolvimento, os grãos tornaram-se m (mais) ais esféricos devido ao aumento de amilose em relação a amilopectina. As células do endosperma não possuem corpos protéicos, mas armazenam proteínas. Durante o desenvolvimento houve acúmulo de proteínas dispersas pelo citoplasma. No estádio final do desenvolvimento, as proteínas tornaram-se compactadas devido à desidratação das sementes, que faz parte do processo global de maturação de sementes ortodoxas. A utilização de fluorescência natural revelou a presença de aminoácidos aromáticos no conteúdo protéico, principalmente triptofano e tirosina. Nestas sementes o conteúdo de matéria seca alcançou o máximo quando a semente apresentou cerca de 60% de umidade. Nesta fase a semente apresentou capacidade germinativa máxima. Resumo em inglês Annatto seeds do not germinate during early stages of their development because of insufficient reserve substances. In situ analysis showed that the principal reserves are proteins and starch, deposited in endosperm cells. During the early stages of development, the starch grains were elliptic, because amylose was the minor component. During development, these grains became more spherical due to an increase in amylose relative to amylopectin. Endosperm cells do not contai (mais) n protein bodies, but they accumulate proteins dispersed in the cytoplasm. At the final stage of development the proteins became compacted due to the dehydration of the seeds wich is part of the global process of orthodox seeds maturation. Natural fluorescence revealed aromatic amino acids, principally tryptophan and tyrosine in the proteins. The seeds reached their maximum dry weight after moisture contents had declined to around 60%. At this point the seeds presented maximum germination capacity.

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Padronização de método analítico para avaliação do grau de exposição da fenilalanina em hidrolisados de caseína, por espectrofotometria derivada segunda/ Standardization of analytical method to determination of phenylalanine exposure in casein hydrolysates by second derivative spectrophotometry

Barbosa, Cristiane Márcia da Silva; Morais, Harriman Aley; Silva, Viviane Dias Medeiros; Oliveira, Mônica Cristina de; Silvestre, Marialice Pinto Coelho
2002-03-01

Resumo em português Hidrolisados protéicos com baixo teor ou isentos de fenilalanina (Phe) têm sido empregados em formulações para fenilcetonúricos. Várias condições de hidrólise enzimática têm sido propostas na literatura para promover a liberação de Phe e, assim, facilitar sua remoção posterior. Neste trabalho, a espectrofotometria derivada segunda (EDS), um método analítico rápido, simples e de custo relativamente baixo, foi utilizada, inicialmente, para a caracterizaç� (mais) �o dos aminoácidos aromáticos e, em seguida, para a determinação do grau de exposição da Phe em diferentes hidrolisados de caseína, obtidos pela ação da papaína. Os resultados obtidos indicam que o hidrolisado preparado à temperatura de 37 ºC, relação enzima/substrato de 4%, pH 7,5, foi o que apresentou o maior grau de exposição da Phe, sendo o mais indicado para a preparação de dietas para fenilcetonúricos. Com relação à caracterização dos aminoácidos aromáticos, o emprego da EDS permitiu a separação dos picos de tirosina (Tyr) e triptofano (Trp), em pH 13,0. Além disso, observou-se semelhança entre os espectros de derivada segunda das soluções contendo somente os aminoácidos aromáticos e dos hidrolisados de caseína. Resumo em inglês Dietetic formulations for phenylketonurics generally contain free or low phenylalanine protein hydrolysates. Several hydrolytic conditions have been proposed in the literature to increase phenylalanine (Phe) exposure, in order to favor its subsequent removal. The second derivative spectrophotometry (SDS), a fast, simple and low cost analytical method, was used, in this work, for the determination of Phe exposure in different casein hydrolysates, prepared by using papain, (mais) and also for the characteriztion of aromatic amino acids. A temperature of 37 ºC, an enzyme:substrate ratio of 4% and a pH 7.5 showed to be the most suitable condition for preparing phenylketonuric diets, since they led to the highest Phe exposure. Concerning the characterization of aromatic amino acids, a good separation of tyrosine (Tyr) and tryptophan (Trp) peaks was obtained in pH 13.0, using the SDS. Moreover, the second derivative spectra of the aromatic amino acids were similar to those of the protein hydrolysates.

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Composição de aminoácidos de gerações precoces de feijão obtidas a partir de cruzamentos com parental de alto teor de metionina/ Amino acid composition in common bean of early generations developed from cross with high methionine content parental

Ribeiro, Nerinéia Dalfollo; Londero, Patrícia Medianeira Grigoletto; Cargnelutti Filho, Alberto; Jost, Evandro
2010-01-01

Resumo em português O objetivo deste trabalho foi avaliar a composição de aminoácidos de gerações precoces de feijão, obtidas a partir de cruzamentos com parental de alto teor de metionina, e selecionar plantas F2 para o desenvolvimento de populações segregantes com alto teor de metionina. A partir do cruzamento entre BRS Valente e IAPAR 44 foram obtidas as gerações F1, F1 recíproco, F2, F2 recíproco, retrocruzamento 1 e retrocruzamento 2. Os aminoácidos foram quantificados por (mais) cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e os dados obtidos foram submetidos à análise de variância e de variáveis canônicas. Os aminoácidos - ácido aspártico, ácido glutâmico, glicina, prolina, tirosina, cisteína, metionina e treonina - apresentaram variabilidade genética. Gerações precoces com alto teor de metionina foram obtidas sem que tenha havido limitação na disponibilidade dos demais aminoácidos essenciais. As duas primeiras variáveis canônicas explicaram 99,28% da variação total dos genótipos e três grupos foram formados. Plantas da geração F2 poderão ser selecionadas pelo programa de melhoramento para o desenvolvimento de populações segregantes de feijão com alto teor de metionina. Resumo em inglês The objective of this research was to determine the amino acid composition in common bean early generations developed from controlled crossings with high methionine content parental, and to select F2 plants with high methionine content. BRS Valente and IAPAR 44 were crossed and the F1, F1 reciprocal, F2, F2 reciprocal, backcross 1 e backcross 2 generations were obtained. The amino acid contents were determinated by liquid chromatography of high performance (CLAE) and the (mais) data were submitted to analysis of variance and cannonical variables. Aspartic acid, glutamatic acid, glycine, proline, tyrosine, cysteine, methionine and threonine contents showed variability among genotypes. Early generations were obtained with high methionine content and essential amino acids contents were appropriate for consume. The first two cannonical variables explained 99.28% of the total variation of genotypes and three groups were formed. Plants of the F2 generation are able to be selected by breeding program for the development of segregation populations of common bean with high methionine content.

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Marcadores tumorais no câncer de pulmão: um caminho para a terapia biológica/ Tumor markers in lung cancer: a pathway to biological therapy

PACHECO, FERNANDO AZEVEDO; PASCHOAL, MARCOS EDUARDO MACHADO; CARVALHO, MARIA DA GLÓRIA DA COSTA
2002-06-01

Resumo em português Os avanços recentes na genética e na biologia molecular permitiram a identificação de genes e proteínas produzidos ou superexpressados pelos tumores. Tais produtos, os chamados marcadores tumorais, antes utilizados apenas como ferramentas de diagnóstico e prognóstico, vêm atualmente tomando papel importante no desenvolvimento de novas modalidades de tratamento, direcionadas a quebrar o ciclo biológico da progressão tumoral. Neste artigo, revisa-se o papel de alg (mais) uns marcadores tumorais tradicionalmente conhecidos (CEA, p53, NSE, K-ras), e descrevem-se a prevalência e a função da superexpressão do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e do seu produto protéico (p185neu). Novos agentes têm sido desenvolvidos baseando-se no bloqueio da sinalização iniciada pelo EGFR. Destes, destaca-se o ZD1839 (Iressa), uma droga via oral que inibe de modo reversível e seletivo a atividade tirosina-quinase do EGFR, e que vem demonstrando bons resultados tanto isoladamente quanto em combinação com outros agentes quimioterápicos. Tais avanços devem contribuir de modo significativo no tratamento do câncer, principalmente no carcinoma de pulmão do tipo não-pequenas células. Resumo em inglês Recent advances in genetics and molecular biology lead to the identification of genes and protein products overexpressed by tumors. Such products, called tumor markers, were previously used only as diagnostic and prognostic tools, but are currently being the target of extensive research, with growing evidence that some of them may have an important role in the development of new treatment modalities, targeting the tumor cell biological cycle. In this article, the authors (mais) review the role of some of the traditionally known tumor markers (CEA, p53, NSE, K-ras), and describe the prevalence and the role of the epidermal growth factor receptor (EGFR) overexpression and its protein product, p185neu. New drugs have been developed, aiming at the blockade of the signaling process initiated by the EGFR. Among these, the authors highlight ZD1839 (Iressa), a new orally administered drug that reversibly and selectively inhibits the EGFR tyrosine-kinase activity. This drug has demonstrated good results in the treatment of non-small-cell lung cancer, as an isolated drug or in combination with other chemotherapy agents. Targeting the EGFR could represent a significant contribution to cancer therapy, mainly the non-small-cell lung cancer.

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Avaliação da vida-de-prateleira de bebidas lácteas preparadas com "fat replacers" (Litesse e Dairy-lo)/ Shelf-life evaluation of latic beverages added with fat mimetics (Litesse and Dairy-lo)

Sivieri, Katia; Oliveira, Maricê Nogueira de
2002-01-01

Resumo em português Face ao aumento de peso e ao aparecimento de doenças cardiovasculares na população mundial devido ao consumo de alimentos altamente calóricos, o desenvolvimento de alimentos com baixo ou reduzido teor de gordura torna-se essencial. Estudou-se o efeito da adição de "fat replacers" (Litesse e Dairy-lo) na vida-de-prateleira de bebidas lácteas. No presente trabalho as variáveis independentes Litesse (X1) e Dairy-lo (X2) foram empregadas nas concentrações 0,50,1,50, (mais) 2,50% em peso, com 7 combinações calculadas e 3 repetições do ponto central utilizando a metodologia de superfície resposta. As bebidas lácteas foram avaliadas através de análises químicas (valor de pH, acidez total titulável, teores de sólidos totais e tirosina) e sensoriais (aparência, sabor e consistência) aos 0, 7, 14, 21 e 28 dias de armazenamento a 5ºC. Durante a vida-de-prateleira a utilização de diferentes concentrações de Litesse e Dairy-lo não influenciou o comportamento físico-químico e a aparência das bebidas lácteas estudadas. Entretanto, o sabor foi afetado com o armazenamento. Pode-se estabelecer 28 dias como o tempo ideal para a vida-de-prateleira das bebidas lácteas estudadas. Os resultados indicam que a utilização do Litesse e Dairy-lo em formulações de bebidas lácteas é perfeitamente viável. Resumo em inglês The development of low fat foods is essential, due to the remarkable increase in the levels of overweight and clinical obesity and of cardiovascular health problems worldwide. Were have studied the effect of adding fat replacers (Litesse and Dairy-lo) on the shelf-life of lactic beverages. In the present work, the independent variables Litesse (X1) and Dairy-lo (X2), ranging from 0.50 to 2.50% (w/w) were studied by Response Surface Methodology (RSM) in a total number of 7 (mais) assay combinations and 3 repetitions of the central point. Chemical determinations (pH, total acidity, total solids and tyrosine) and sensorial analyses were carried out in lactic beverages after 0, 7, 14 and 28 days of storage at 5ºC. It was observed that, during shelf-life, the use of different concentrations of fat replacers did not affect the physical and chemical behavior, and the appearance of the lactic beverages studied. On the other hand, taste was considered the most affected attribute during storage. A shelf-life of 28 days was established as the best one for the lactic beverages studied. The results indicate that the use of fat replacers in lactic beverage formulations is feasible.

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Carcinoma medular de tireóide: da definição às bases moleculares/ Medullary thyroid carcinoma: from definition to genetic bases

Magalhães, Patrícia K.R.; Castro, Margaret de; Elias, Lucila L.K.; Maciel, Léa M.Z.
2003-10-01

Resumo em português O carcinoma medular de tireóide (CMT) é um tumor maligno raro com origem nas células parafoliculares da tireóide, tendo como principal produto secretório a calcitonina. Representa 3 a 10% de todos os tumores tireoidianos e é responsável por um grande número de mortes em portadores de câncer de tireóide. Em 75-90% dos pacientes, o CMT ocorre de forma esporádica e, nos demais casos, é uma doença hereditária autossômica dominante com alto grau de penetrância (mais) e variabilidade de expressão, podendo fazer parte de 3 síndromes distintas: neoplasia endócrina múltipla (NEM) 2A, NEM 2B ou CMT familiar. As diferentes formas clínicas do CMT, principalmente as hereditárias, estão relacionadas com mutações no proto-oncogene RET, as quais resultam em ativação constitutiva do receptor de membrana tirosina-quinase RET. A distinção entre estas formas é de extrema relevância clínica por causa das diferenças apresentadas entre elas em termos de prognóstico e pela necessidade de um rastreamento familiar, aconselhamento genético e seguimento das formas hereditárias. A eficiência do rastreamento genético, pela pesquisa de mutações no proto-oncogene RET, está bem estabelecida no diagnóstico e na identificação de portadores assintomáticos das formas hereditárias de CMT, permitindo uma intervenção cirúrgica precoce e efetiva, reduzindo a morbidade e a mortalidade associadas a esta doença. Resumo em inglês Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a rare malignant tumor arising from thyroid C cells. It represents 3-10% of all thyroid tumors and is responsible for a great number of deaths in patients with thyroid carcinoma. In 75-90% of patients, MTC is sporadic; in the remaining cases, it is an autosomal dominant disease with a high degree of penetrance and variability of expression which may be part of 3 distinct syndromes: multiple endocrine neoplasia (MEN) type 2A, MEN 2B, an (mais) d familial MTC. Different clinical forms of MTC, mainly those hereditary forms, are related to mutations in the RET proto-oncogene, which result in a constitutive activation of the transmembrane tyrosine kinase receptor. The distinction between sporadic and familial forms is of extreme clinical relevance because of differences in prognosis and the need for family screening, genetic counseling and close clinical follow up in the inherited forms. Genetic study of the proto-oncogene RET allows the identification of asymptomatic carriers of RET mutations, leading to an early and effective surgical management reducing the morbidity and mortality associated with this disease.

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Composição de aminoácidos em gerações precoces de feijão obtidas a partir de cruzamentos controlados com parental de alto teor de cisteína/ Amino acid composition in common bean early generations developed from cross with high cysteine content parental

Ribeiro, Nerinéia Dalfollo; Londero, Patrícia Medianeira Grigoletto; Cargnelutti Filho, Alberto; Poersch, Nerison Luís; Maziero, Sandra Maria
2009-04-01

Resumo em português Os objetivos deste trabalho foram avaliar a composição de aminoácidos em gerações precoces de feijão, obtidas a partir de cruzamentos controlados com genitor de alto teor de cisteína, e identificar plantas com alto teor de cisteína nos grãos. A partir do cruzamento entre 'TPS Nobre' x 'Minuano', foram obtidas as gerações F1, F1 recíproco, F2, F2 recíproco, retrocruzamento 1 e retrocruzamento 2. Os aminoácidos foram determinados por cromatografia líquida de (mais) alta performance (HPLC) e os dados obtidos foram submetidos à análise de variância e de variáveis canônicas. Os aminoácidos - cisteína, prolina, tirosina, arginina, isoleucina e histidina - apresentaram variabilidade genética entre os genitores e as gerações obtidas. Os teores de aminoácidos essenciais e não-essenciais observados nos genitores e nas gerações F1 e F1 recíproco foram adequados para uso na alimentação. As demais gerações apresentaram deficiência em aminoácidos sulfurados. As duas primeiras variáveis canônicas explicaram 96,43% da variação total dos genótipos e dois grupos foram formados. Nenhuma planta da geração F2 é passível de seleção pelo programa de melhoramento para o desenvolvimento de populações segregantes de feijão com alto teor de cisteína nos grãos. Resumo em inglês The objective of this research was to determine the amino acid composition of early generations in common bean developed from controlled crossings with high cysteine content parental and to identify plants with high cysteine content. 'TPS Nobre' x 'Minuano' were crossed and the F1, F1 reciprocal, F2, F2 reciprocal, backcross 1 e backcross 2 generations were obtained. The amino acid contents were determinated by liquid chromatography of high performance (HPLC) and the data (mais) were submitted to analysis of variance and cannonical variables. The cysteine, proline, tyrosine, arginine, isoleucine and histidine contents showed genetic variability between the parents and the generations. The essential and nonessential amino acids contents obtained from the parents, F1 and F1 reciprocal generations were appropriate to be consumed. Other generations showed deficiency of the sulfur amino acids. The two first cannonical variables explained 96.43% of the total variation of the genotypes and two groups were formed. None of the plants of the F2 generation is able to be selected by program of improvement to the development of segregating populations of common bean with high cysteine content.

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Secreção da insulina: efeito autócrino da insulina e modulação por ácidos graxos

Haber, Esther P.; Curi, Rui; Carvalho, Carla R.O.; Carpinelli, Angelo R.
2001-06-01

Resumo em português A insulina exerce um papel central na regulação da homeostase da glicose e atua de maneira coordenada em eventos celulares que regulam os efeitos metabólicos e de crescimento. A sub-unidade beta do receptor de insulina possui atividade tirosina quinase intrínseca. A autofosforilação do receptor, induzida pela insulina, resulta na fosforilação de substratos protéicos intracelulares, como o substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1). O IRS-1 fosforilado associa-se (mais) a domínios SH2 e SH3 da enzima PI 3-quinase, transmitindo, desta maneira, o sinal insulínico. A insulina parece exercer feedback positivo na sua secreção, pela interação com seu receptor em células B pancreáticas. Alterações nos mecanismos moleculares da via de sinalização insulínica sugerem uma associação entre resistência à insulina e diminuição da secreção deste hormônio, semelhante ao observado em diabetes mellitus tipo 2. Uma das anormalidades associadas à resistência à insulina é a hiperlipidemia. O aumento do pool de ácidos graxos livres circulantes pode modular a atividade de enzimas e de proteínas que participam na exocitose da insulina. Essa revisão descreve também os possíveis mecanismos de modulação da secreção de insulina pelos ácidos graxos em ilhotas pancreáticas. Resumo em inglês Insulin plays a central role in the regulation of glucose homeostasis and acts in a coordinated fashion on cellular events that regulate the metabolic and growth processes. The insulin receptor beta-subunit, which contains an intrinsic tyrosine kinase activity, undergoes tyrosyl autophosphorylation and is activated in response to insulin binding to the extracellular alpha-subunit. Subsequent steps in insulin signal transduction are mediated via the phosphorylation of spec (mais) ific intracellular proteins, including insulin receptor substrate-1 (IRS-1). In peptide motifs with the sequence Tyr-Met-x-Met (YMXM) or Tyr-x-x-Met (YXXM), tyrosine phosphorylated IRS-1 serves as a docking protein that interacts with signaling proteins containing SH2 or SH3 domains, such as the phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase), thereby transmitting the signal downstream. The pancreatic B cell insulin receptor seems to mediate positive feedback for insulin secretion. Alterations in the molecular mechanisms of insulin signaling provide a potential link between insulin resistance and their impaired release, observed in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Insulin resistance is also associated with elevated levels of free fatty acids (FFA) in the blood that may act directly on the exocytotic machinery to secrete insulin. The present review also describes the possible fatty acids and insulin signaling interactions on insulin exocytosis in pancreatic islets.

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Composição de aminoácidos de cultivares de feijão e aplicações para o melhoramento genético/ Amino acid composition in common bean cultivars and applications for genetic breeding

Ribeiro, Nerinéia Dalfollo; Londero, Patrícia Medianeira Grigoletto; Cargnelutti Filho, Alberto; Jost, Evandro; Poersch, Nerison Luis; Mallmann, Carlos Augusto
2007-10-01

Resumo em português O objetivo deste trabalho foi determinar a composição de aminoácidos em grãos de cultivares de feijão e a presença de interação cultivares x locais, nos teores de aminoácidos, e identificar cultivares para uso direto na alimentação e derivações em programas de melhoramento. Os aminoácidos foram determinados por cromatografia líquida de alta performance (HPLC), em grãos de 19 cultivares de feijão cultivadas em dois locais. Os dados médios obtidos para cad (mais) a cultivar, em duplicata, foram comparados entre si com a utilização do teste t, a 5% de probabilidade para cada local. Os grãos das cultivares analisadas apresentaram teores de aminoácidos essenciais e não-essenciais, adequados às necessidades diárias de um indivíduo adulto, o que indica alta qualidade da proteína do feijão. As cultivares de feijão apresentam, em ordem decrescente, os aminoácidos essenciais: leucina, lisina, fenilalanina, valina, isoleucina, treonina, histidina e metionina; e os aminoácidos não-essenciais: ácido glutâmico, ácido aspártico, arginina, serina, alanina, glicina, tirosina, prolina e cisteína. Os teores de leucina, isoleucina, histidina, valina, treonina, glicina e alanina foram afetados pela interação cultivares x locais. A cultivar Iraí apresenta composição de aminoácidos adequada e é indicada para uso em dietas e derivações em programas de melhoramento. Resumo em inglês The objective of this work was to determine the amino acid composition of seeds of common bean cultivars and to examine the presence of cultivar x location interactions in amino acid contents, and to identify common bean cultivars for direct consumption or use in breeding programs. The amino acid contents were determinated through high performance liquid chromatography (HPLC), in 19 common bean cultivars obtained in two localities. The mean data sets of each cultivar, in (mais) duplication, were compared by the F test at 5% probability for each location. Grains of the common bean cultivars analyzed showed essential and nonessential amino acids contents appropriate for daily supply requirements of human adults, which indicates the high quality of common bean protein. The common bean cultivars were constituted mainly of the following essencial amino acids: leucine, lysine, phenylalanine, valine, isoleucine, threonine, histidine and methionine; and, also, the following nonessencial amino acids: glutamic acid, aspartic acid, arginine, serine, alanine, glycine, tyrosine, proline and cysteine. The leucine, isoleucine, histidine, valine, threonine, glycine and alanine contents were affected by the cultivar x location interactions. Cultivar Iraí presents amino acid content suitable for diet enrichment and germplasm improvement.

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Simulação da soja geneticamente modificada tolerante ao glyphosate por meio do cultivo de explantes/ Simulation of the transgenic soybean tolerant to glyphosate through explant cultivation

Siqueira, Sérgio C.; Moreira, Maurílio A.; Mosquim, Paulo R.; José, Inês C.; Ferreira, Francisco A.; Sediyama, Carlos S.
1999-04-01

Resumo em português O objetivo do experimento consistiu na simulação in vitro da soja transgênica tolerante ao glyphosate, através do cultivo de explantes em meios de cultura contendo aminoácidos aromáticos. As avaliações basearam-se nos efeitos do glyphosate sobre sementes oriundas de explantes de soja (Glycine max (L.) Merr.) cv. UFV-16. Para tanto, explantes de soja foram cultivados em meios de cultura líquidos com pH em torno de 5,0. Cada explante constou de um legume completame (mais) nte expandido contendo duas sementes de aproximadamente 100 mg, conectada a um segmento de caule de 45 mm de comprimento. Os tratamentos testados foram: A = glutamina (Gln); B = Gln + fenilalanina (Phe) + tirosina (Tyr) + triptofano (Trp); C = Gln + glyphosate; D = Gln + Phe + Tyr + Trp + glyphosate. O experimento foi conduzido sob irradiância de 80 mmol-2s-1 a 25oC por 204 horas. Nos tratamentos que receberam aminoácidos aromáticos e glutamina, o herbicida não afetou as massas fresca e seca das sementes, como também, não afetou seus constituintes bioquímicos (proteínas, óleo, ácidos graxos, carboidratos e clorofilas). Portanto, a suplementação exógena de aminoácidos aromáticos suprime os efeitos fitotóxicos do glyphosate sobre explantes de soja, permitindo estudos sobre o seu modo de ação e metabolismo nas sementes, uma vez que os explantes se comportaram analogamente à soja transgênica não suscetível ao herbicida. Resumo em inglês The objective of this experiment consisted in simulation in vitro of the transgenic soybean tolerant to glyphosate through explant cultivation in culture medium containing aromatic amino acids. The effects of glyphosate on soybean (Glycine max (L.) Merrill) were evaluated in seeds harvested from explants of cv UFV-16. The soybean explants were cultivated in liquid medium culture with pH about 5.0. Each explant consisted of one fruit completely expanded, containing two see (mais) ds of 100 mg approximately, and connected to a stem segment of 45 mm length. The explants were submitted to the following treatments: A = glutamine (Gln); B = Gln + phenylalanine (Phe) + tyrosine (Try) + tryptophan (Trp); C = Gln + glyphosate; D = Gln + Phe + Tyr + Trp + glyphosate. The experiment was conducted under irradiance of 80 mmol-2s-1 at 25o for 204 hours. The treatments with aromatic amino acids and glutamine avoided the herbicide effect on seed fresh and dried weights and had no effect on their biochemical constituents (proteins, oil, fatty acids, carbohydrates and chlorophylls). Thus, an exogenous supplementation of aromatic amino acids eliminates phytotoxic effects of glyphosate on soybean explants. Therefore, it was developed an in vitro system that allows to study the mode of action and the metabolism of glyphosate in soybean seeds, since the explants behaved in a similar manner as the transgenic soybean unsusceptible to the herbicide.

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Patogênese das doenças tiroidianas autoimunes/ Pathogenesis of autoimmune thyroid diseases

Sgarbi, José Augusto; Maciel, Rui M. B.
2009-02-01

Resumo em português A doença tiroidiana autoimune (DAIT), que afeta de 2% a 5% da população ocidental, é o transtorno autoimune órgão-específico mais comum. Sua apresentação clínica varia do hipertiroidismo da doença de Graves (DG) ao hipotiroidismo associado à tiroidite de Hashimoto (TH). A exata etiologia da DAIT permanece desconhecida, mas a interação entre suscetibilidade genética e fatores ambientais desencadeadores parece ser de fundamental importância no seu desenvolvi (mais) mento. Postula-se que fatores genéticos responderiam por 79% da suscetibilidade à DAIT e os ambientais por 21%. Genes imunomoduladores, como o complexo maior de histocompatibilidade (MHC), antígeno-4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4), a molécula CD40 e a proteína tirosina fosfatase-22 (PTPN22) e os genes específicos da glândula tiróide, como receptor do TSH (TSHR) e tiroglobulina (TG) têm sido identificados. A natureza exata do envolvimento do meio ambiente no desenvolvimento da DAIT não é bem conhecida, mas vários fatores ambientais têm sido envolvidos, como o conteúdo de iodo na dieta, estresse, drogas e infecções. Entretanto, não há evidência clara de causalidade e os mecanismos pelos quais fatores ambientais desencadeariam a autoimunidade tiroidiana, em indivíduos geneticamente predispostos, ainda permanecem não completamente entendidos. O conhecimento dos mecanismos precisos de interação entre fatores ambientais e genes na indução da autoimunidade tiroidiana poderia resultar desenvolvimento de novas estratégias de prevenção e tratamento. Resumo em inglês Autoimmune thyroid disease (AITD) is the most common organ-specific autoimmune disorder affecting 2% to 5% of the population in Western countries. Clinical presentation varies from hyperthyroidism in Graves' Disease to hypothyroidism in Hashimoto's thyroiditis. While the exact etiology of thyroid autoimmunity is not known, interaction between genetic susceptibility and environmental factors appears to be of fundamental importance to initiate the process of thyroid autoimm (mais) unity. It has been postulated that 79% of the susceptibility to develop AITD is attributed to genetic factors, while environmental factors contribute to 21%. The identified AITD susceptibility genes include immune-modulating genes, such as the major histocompatibility complex (MHC), cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4), CD40 molecule, and protein tyrosine phosphatase-22 (PTPN22), and thyroid-specific genes, including TSH receptor (TSHR) and thyroglobulin (TG). The exact nature of the role environmental factors play in AITD is still not well known, but the involvement of several factors such as iodine diet content, stress, drugs and infections has been reported. However, there is no clear evidence of causality and the mechanisms by which environmental factors trigger thyroid autoimmunity in genetically predisposed individuals remain not fully understood. Knowledge of the precise mechanisms of interaction between environmental factors and genes in inducing thyroid autoimmunity could result in the development of new strategies for prevention and treatment.

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Valores energéticos e aminoácidos digestíveis da semente do capim-arroz (Echinochloa spp) para aves/ Energy values and digestible amino acids of barnyardgrass seeds (Echinochloa spp) for poultry

Rodrigues, Paulo Borges; Dutra Júnior, Wilson Moreira; Rostagno, Horacio Santiago; Rodrigues, Kênia Ferreira
2004-10-01

Resumo em português Foram conduzidos três experimentos com o objetivo de avaliar o valor nutritivo da semente do capim-arroz (Echinochloa spp) para aves. No experimento I, foram utilizados 12 galos adultos, intactos, para determinação dos valores de energia metabolizável (EM) verdadeira corrigida pelo nitrogênio retido (EMVn), por intermédio do método da alimentação forçada, onde seis galos foram forçados a ingerir 30 g do alimento e seis galos mantidos em jejum, para determinaç� (mais) �o das perdas endógenas e metabólicas. No experimento II, utilizaram-se 12 galos cecectomizados para determinar os coeficientes de digestibilidade verdadeira dos aminoácidos do alimento em teste, empregando-se a mesma metodologia. Para determinar os valores de EM aparente corrigida pelo nitrogênio retido (EMAn), utilizou-se, no experimento III, o método tradicional de coleta total de excretas, com 80 pintos de marca comercial, em crescimento. A semente do capim-arroz foi incluída em uma ração-referência, contendo 20% de proteína bruta e 3.000 kcal de EM/kg, na proporção de 25%. A ração-referência e a ração-teste foram fornecidas para quatro repetições de 10 aves cada. Os valores energéticos determinados foram 1.813 kcal de EMAn e 1.976 kcal de EMVn/kg de matéria natural. Os coeficientes de digestibilidade verdadeira dos aminoácidos essenciais foram, em média, 78,2% e o dos aminoácidos não-essenciais, 78,3%. A treonina e a lisina apresentaram menor digestibilidade (65,8 e 67,2%, respectivamente) e a fenilalanina (86,4%), seguida da metionina (86,0%), os maiores coeficientes de digestibilidade, entre os essenciais. Entre os não-essenciais, a tirosina (90,5%) e a cistina (56,3%) apresentaram o maior e o menor coeficiente de digestibilidade, respectivamente. Resumo em inglês Three assays were carried out to evaluate the nutritive value of the barnyardgrass seeds (Echnochloa spp.) for poultry. In the first assay, twelve adult cockerels were used to determine the true metabolizable energy value corrected by nitrogen retained (TMEn), using the forced fed method. In this assay six cockerels were forced fed 30 g of the feed and six cockerels were fastened to determinate metabolic and endogenous losses. In the second assay, twelve cecectomized cock (mais) erels were used to determine the true digestibility coefficients of the amino acids in the tested feed, using the same metodology. To determinate the apparent metabolizable energy corrected by nitrogen retained (AMEn) in the thirth assay, the total excreta collection method was used, with 80 growing chicks of commercial strain. The barnyardgrass seed was included in the proportion of 25 percent of the reference diet, which contained 20% CP and 3000 kcal of the ME/kg. The reference and test diets were fed to four replicates of ten birds each. The energy values determined were 1813 Kcal AMEn and 1976 kcal of the TMEn/kg as fed. The true digestibility coefficients of the essential and non essential amino acids were, in average, 78.2 % and 78.3 %, respectively. The threonine and the lysine shown lower digestibility (65.8 and 67.2%, respectively) and the phenilalanine (86.4%) follow by the methionine (86.0%) presented higher values among essential amino acids. The tyrosine (90.5%) and cystine (56.3%) presented higher and lower digestibility coefficients, respectively, among the non essential amino acids.

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Quimioprevenção do câncer de mama/ Current status of breast cancer chemoprevention

Oliveira, Vilmar Marques de; Aldrighi, José Mendes; Rinaldi, José Francisco
2006-12-01

Resumo em português Quimioprevenção é definida como o uso de agentes químicos naturais ou sintéticos para reverter, suprimir ou prevenir a progressão carcinogênica para carcinoma invasor. Os fármacos que agem como agentes quimiopreventivos contra o câncer de mama são divididos em dois grupos principais: os que previnem cânceres de mama receptor de estrogênio (RE) positivos, como os moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERM), inibidores de aromatase, agonistas de GnRH (mais) e fitoestrogênios; e os fármacos que previnem os cânceres RE-negativos, como os inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2), retinóides, as estatinas, os inibidores do receptor tirosina quinase, o anticorpo monoclonal contra HER-2 e os inbidores da telomerase. Resultados do estudo conduzido pelo NSABP que comparou o tamoxifeno com o raloxifeno (STAR), avaliando a eficácia na redução de risco, assim como a toxicidade desses dois SERMs em uma população similar e de alto risco para câncer de mama, demonstrou que o raloxifeno é tão efetivo quanto o tamoxifeno na redução de risco de câncer de mama invasor (p=0,83) e apresentou menor risco de eventos tromboembólicos e catarata; todavia, exibiu maior risco de carcinoma não invasor, porém sem significância estatística. Baseado nos dados promissores que revelaram diminuição de risco de câncer de mama contralateral em estudos de adjuvância, alguns inibidores de aromatase, incluindo o letrozol, anastrazol e exemestane, estão sendo incorporados em investigações para avaliar sua eficácia como agentes preventivos de alto risco em mulheres. Os inibidores de COX-2 demonstraram sua eficácia na prevenção do câncer de mama em estudos caso-controle e coorte, sendo necessários estudos aleatórios para atestar sua eficácia. O resultado positivo de alguns ensaios clínicos na prevenção do câncer de mama em populações de alto risco sugere que a quimioprevenção é uma estratégia racional e atraente. Resumo em inglês Chemoprevention is defined as the use of natural or synthetic chemical agents to reverse, suppress or prevent carcinogenic progression of invasive cancer. Drugs that act as chemoprevention agents for breast cancer are divided into two major groups: drugs that prevent Estrogen Receptor (ER) - positive breast cancers [selective estrogen receptor modulators (SERM), aromatase inhibitors GnKH agonists and phytoestrogens] and drugs that prevent ER - negative breast cancers [cyc (mais) looxygenase-2 (COX-2) inhibitors, retinoids, statins, receptor tyrosine, kinase inhibitors, monoclonal antibody against HER-2 and telomerase inhibitors]. Results from the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR), which compared the risk-reducing efficacy as well as toxicity of these two SERMs in a similar high-risk for breast cancer population, showed that Raloxifene is as effective as Tamoxifen in reducing the risk of non-invasive breast cancer (p=.83). It has a statistically significant lower risk of thromboembolic events and cataracts, however a non- statistically significant higher risk of noninvasive breast cancer. Based on promising data involving reduction of contralateral breast cancer risk in adjuvant studies, several aromatase inhibitors, including letrozole, anastrozole and exemestane, are being included in trials to evaluate their efficacy in breast cancer prevention in both case-control and cohort studies As such randomized studies to confirm this efficacy are needed. Positive results of several recent clinical trials for preventing breast cancer in high-risk populations suggest that chemoprevention is a rational and attractive strategy.

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Patogênese da leucemia linfóide crônica/ Pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia

Garicochea, Bernardo
2005-12-01

Resumo em português A leucemia linfóide crônica foi durante muito tempo entendida como uma doença relativamente homogênea causada pela acumulação de linfócitos B monoclonais, imuno-incompetentes e com graves distúrbios nos mecanismos normais de apoptose. Evidências recentes demonstram que as células leucêmicas LLC constituem-se em linfócitos B previamente expostos a antígenos, ou seja, provavelmente imuno­competentes. Além disso, ao contrário do que se acreditava, o aparat (mais) o de apoptose destas células parece estar intacto. Pelo menos dois subgrupos distintos de LLC podem ser caracterizados por particularidades imunobiológicas, cursos clínicos e prognósticos distintos. A presença de mutações somáticas em genes da região variável de imunoglobulina define estes dois subtipos, onde o grupo não mutado apresenta melhor prognóstico, ao passo que o grupo com mutações indica cursa com pior prognóstico. A célula de origem da LLC, ou seja, a célula em que o evento leuce­mogênico inicial ocorre provavelmente é um progenitor linfóide, com boa parte da sua maquinaria transcipcinal comprometida com a linhagem B, mas com algumas características de linfócitos T anormalmente expressas. A progressão destas células para os linfócitos tipicamente LLC depende de estimulação antigênica. Tanto as formas não mutada como mutada expressam BCR, mas, aparentemente, as células com mutação são anérgicas. Células de LLC não mutada apresentam telômeros mais curtos que nos casos com mutação, indicando que os primeiros devem sofrer um número maior de divisões celulares e, portanto, uma maior probabilidade de adquirirem mutações. A expressão anômala de ZAP70, uma tirosina-quinase importante no processo de fosforilação de CD3 em linfócitos T, associa-se fortemente com o status não mutado e pode ser utilizado como um possível "surrogate" para a avaliação prognóstica. Alterações citogenéticas são freqüentes em LLC, mas provavelmente são fenômenos tardios da doença e a sua aquisição apresenta correlações prognósticas. Resumo em inglês For decades, chronic lymphocytic leukemia (CLL) has been regarded as homogeneous entity caused by the accumulation of monoclonal and immunoincompetent B cells with dysfunctional apoptotic pathways. Recently, many of these certainties have been questioned by evidence that demonstrate that CLL cells have been previously challenged by antigens, and therefore are immuno­competent cells. Moreover, in proliferative compartments, like the mantle zone of lymphoid organs or ps (mais) eudo-follicles in the bone marrow, defects in proliferation seems to be as important as apoptosis impairment in the pathogenesis of the disorder. Two distinct subgroups of CLL can be segregated based on immuno­biologic characteristics, clinical course and outcomes. The two subgroups can be identified by the presence of somatic mutations in the variable region of the heavy chain gene. The unmutated group presents a better outcome and is probably composed of anergized B cells previously exposed to an antigen which frequently affects a common segment of the variable region. The mutated group courses with a poorer prognosis and commonly presents an abnormal expression of ZAP70, a typical T-cell tyrosine kinase. The cell which originates CLL is a very early lymphocyte that still bears some T-cell characteristics, such as CD5 and ZAP70 expressions, but with the transcriptional machinery committed to the B-lineage. The original genetic lesion in this CLL primary cell is unknown. Cytogenetic abnormalities are frequently seen in the circulating lymphocytes and are probably late events in the pathogenesis of CLL.

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Carcinoma do pulmão de pequenas células: Estado da arte e perspectivas futuras/ Small cell lung cancer: State of the art and future perspectives

Barata, Fernando J; Costa, Ana Filipa
2007-07-01

Resumo em português Em Portugal, o cancro do pulmão é a principal causa de morte entre as neoplasias. Em 2006 são previstos mais de 3500 novos casos, dos quais 20% serão diagnosticados como carcinoma do pulmão de pequenas células (CPPC). Destes, 25% a 30% dos doentes serão estadiados como doença localizada ou regional. Para estes, a opção terapêutica passa pela combinação da radioterapia (50 Gy ou 60 Gy) diária e quimioterapia. A radioterapia hiperfraccionada, em consequência (mais) da sua toxicidade, está limitada a doentes seleccionados. A combinação etopósido e cisplatina é sinérgica, bem tolerada. É o regimen standard quer na opção concomitante com a radioterapia, quer isoladamente na doença disseminada. Apesar da quimiossensibilidade e radiosensibilidade, o prognóstico global do CPPC é pobre. Há um desenvolvimento precoce de resistência associado a uma elevada predisposição para a recidiva. A terapêutica de segunda linha para o CPPC é um problema real e actual. Topotecano é hoje uma opção efectiva e bem tolerada no tratamento em segunda linha do CPPC. Há um aumento significativo da sobrevivência mediana versus a terapêutica sintomática. A sua eficácia é comparável ao clássico regimen CAV. Mostra boa tolerabilidade mesmo quando administrado em doentes idosos, com PS=2. Continua a ser bem tolerado e eficaz quando combinado com a radioterapia holocraniana cerebral ou quando administrado num esquema semanal. Com novas classes de fármacos, como agentes antiangiogénicos como o bevacizumab, inibidores da tirosina quinase e talidomida, decorrem ensaios avaliando a sua associação com a clássica quimioterapia em doentes com CPPC disseminada. Resumo em inglês Lung cancer is the leading cause of cancer related death in Portugal. Almost 3500 Portuguese are expected to be diagnosed with lung cancer in 2006; approximately 20% will have small cell lung cancer (SCLC). At presentation, 25% to 30% of patients will have local or regional disease, classified as limited stage disease. The concurrent chemovalidation therapy is the best choice. Once daily thoracic radiation therapy to doses in the range of 50 Gy to 60 Gy would reflect an a (mais) ccepted standard of care in daily practice. Because of the increase toxicity associated with hyper fractionated radiation, this approach is often limited to select patients. Etoposide plus cisplatin are synergistic, well tolerated and result in equal or superior survival compared with other regimens. This is the standard regimen for concomitant therapy in limited stage and for extensive disease SCLC. Despite good chemo sensitivity and radio sensitivity, the prognosis of SCLC is very poor because of the early development of resistance and the associated high tendency to recurrence, making second line treatment of SCLC a problem of real medical relevance. Topotecan now offers an effective and well tolerated monosubstance for second line therapy of recurrent SCLC. There has been a significant increase in median survival for patients with SCLC receiving topotecan plus symptomatic therapy sversus symptomatic therapy. The efficacy of this drug is comparable to the efficacy of the three-drug combination CAV. The tolerability can be improved by means of toxicity-adapted dosing. In elderly and in patients with performance status 2, topotecan is also well tolerated and has good efficacy. Initial studies into weekly administration also demonstrate good efficacy. The combination of topotecan with cranial radiotherapy is well tolerated and effective in the treatment of cerebral metastases of SCLC. New classes of agents, such as antiangiogenic agents including bevacizumab, small molecule tyrosine kinase inhibitors and thalidomide are being evaluated with chemotherapy for patients with extensive stage SCLC.

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Uma perspectiva computacional sobre catálise enzimática/ A computational perspective on enzymatic catalysis

Arantes, Guilherme M.
2008-01-01

Resumo em inglês Enzymes are extremely efficient catalysts. Here, part of the mechanisms proposed to explain this catalytic power will be compared to quantitative experimental results and computer simulations. Influence of the enzymatic environment over species along the reaction coordinate will be analysed. Concepts of transition state stabilisation and reactant destabilisation will be confronted. Divided site model and near-attack conformation hypotheses will also be discussed. Molecula (mais) r interactions such as covalent catalysis, general acid-base catalysis, electrostatics, entropic effects, steric hindrance, quantum and dynamical effects will also be analysed as sources of catalysis. Reaction mechanisms, in particular that catalysed by protein tyrosine phosphatases, illustrate the concepts.

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Tratamento da recidiva da leucemia mielóide crônica após transplante de medula óssea alogênico utilizando mesilato de imatinibe: relato de três casos/ Treatment of chronic myelogenous leukemia relapse after allogeneic bone marrow transplantation with imatinib mesylate: report of three cases

Pallotta, Ronald; Lima, Denize F.; Cal, Flávia; Almeida, Maiana; Conchon, Mônica
2006-06-01

Resumo em português O mesilato de imatinibe (MI), inibidor seletivo da tirosinoquinase envolvido na patogênese da leucemia mielóide crônica (LMC), tem se constituído como terapia farmacológica de primeira linha para o tratamento desta doença. A infusão de linfócitos do doador (DLI) tem sido considerada como tratamento padrão para recidiva da LMC após transplante de medula óssea (TMO) alogênico, apesar de estar freqüentemente associado à ocorrência de doença do enxerto contra (mais) hospedeiro e mielossupressão. Por apresentar resultados satisfatórios e boa tolerabilidade no tratamento da LMC, os autores empregaram o mesilato de imatinib como terapêutica alternativa à DLI em pacientes que sofreram recidiva após o TMO. Obtiveram sucesso em dois casos, sendo que em um houve retorno comprovado do quimerismo do doador. No terceiro caso houve progressão da doença e o paciente foi encaminhado para segundo TMO. Desta forma, devido ao caráter recente do tema, este estudo descritivo sugere que esta opção terapêutica possa ser estudada como alternativa na recaída pós-TMO. Resumo em inglês Imatinib mesylate (MI), a selective tyrosine kinase inhibitor involved in the pathogenesis of chronic myelogenous leukemia (CML), has become the first-line treatment for this disease. Donor lymphocyte infusion (DLI) has been considered as the standard treatment for relapse after allogeneic bone marrow transplantation (BMT), even though it is frequently associated with graft versus host disease and myelosuppression. Because of the satisfactory results and tolerance of the (mais) treatment of CML, the authors used MI as an alternative therapy for DLI in patients that relapsed after BMT. They obtained cytogenetic remission in two cases, with, in one case, proven conversion to the donor chimera. The third case evolved with progression of the disease and a second BMT was required. Since this is a new alternative, this descriptive study suggests it should be considered as an alternative therapy for relapse after BMT.

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Proteínas quinases: características estruturais e inibidores químicos/ Kinase protein: structural features and chemical inhibitors

Silva, Bárbara V.; Horta, Bruno A. C.; Alencastro, Ricardo Bicca de; Pinto, Angelo C.
2009-01-01

Resumo em inglês Protein kinases are one of the largest protein families and they are responsible for regulation of a great number of signal transduction pathways in cells, through the phosphorylation of serine, threonine, or tyrosine residues. Deregulation of these enzymes is associated with several diseases including cancer, diabetes and inflammation. For this reason, specific inhibition of tyrosine or serine/threonine kinases may represent an interesting therapeutic approach. The most (mais) important types of protein kinases, their structural features and chemical inhibitors are discussed in this paper. Emphasis is given to the small-molecule drugs that target the ATP-binding sites of these enzymes.

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Polimorfismos genéticos: implicações na patogênese do carcinoma medular de tireóide/ Genetic polymorphisms: implications in the pathogenesis of medullary thyroid carcinoma

Rocha, Andreia Possatti da; Magalhães, Patrícia K. Ribeiro; Maia, Ana Luiza; Maciel, Lea Maria Zanini
2007-07-01

Resumo em português O carcinoma medular de tireóide (CMT) é uma neoplasia maligna rara, ocorrendo na forma esporádica ou hereditária. Mutações germinativas no proto-oncogene RET são responsáveis pelo CMT hereditário. No entanto, a maioria dos casos de CMT ocorre em indivíduos sem história familiar, na qual a patogênese da doença ainda é pouco compreendida. Os polimorfismos do gene RET são descritos na população geral assim como em pacientes com CMT. Embora estas variações (mais) alélicas aparentemente não confiram qualquer atividade transformadora no receptor RET, estudos sugerem que essas alterações genéticas podem modificar a suscetibilidade à doença e o fenótipo clínico em pacientes com CMT esporádico ou hereditário. Uma maior freqüência dos polimorfismos localizados nos exons 11 (G691S), 13 (L769L), 14 (S836S) e 15 (S904) é descrita em pacientes com CMT provenientes de países americanos e europeus. Na presente revisão, analisamos criticamente os resultados obtidos nos diferentes estudos e descrevemos a freqüência dos polimorfismos do RET em pacientes brasileiros com CMT esporádico. Resumo em inglês Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a rare malignant neoplasia, which may occur on sporadic form or on a hereditary basis. Germ line mutations in the RET proto-oncogene is responsible for hereditary MTC. However, most MTC occur in individuals without family history where the pathogenesis is still unclear. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the RET gene have been described in the general population as well as in patients with MTC. Even though these allelic variants (mais) do not seem to confer any transforming activity to the tyrosine kinase domain of the RET protein, cumulative studies suggest that they could modify disease susceptibility and clinical phenotype in patients with sporadic or hereditary MTC. Polymorphisms located in exons 11 (G691S), 13 (L769L), 14 (S836S), and 15 (S904S) seem to be over-represented in sporadic MTC patients from American and European countries. Here, we discuss the results obtained in different studies as well as describe the frequency of RET polymorphisms in Brazilian patients with sporadic MTC.

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Perspectivas de novos tratamentos para o carcinoma tireoidiano avançado/ Perspectives for new treatments in advanced thyroid carcinoma

Rodrigues, Aluízio
2006-06-01

Resumo em inglês In the treatment of thyroid cancer, the greatest problem existis in tumors that continue to grow or express recurrences, despite surgical, radioidine or t4 supressive therapies. Improved knowledge of the molecular biology of tumors showed that elevated expression of oncogeneses, uncontrolled ativation of tyrosine cinase receptors and their signaling pathways, and inibition of programmed apoptosis are all important factors in the origin and evolution of tumors and their me (mais) tastasis. The development of therapies targeted against especific molecular deregulation envolved in tumor progression is now been evaluated, with sucess, in various types of cancer. In thyroid cancer, target therapies using drugs, antibodies, genes, and small molecules are in development in preclinical studies and show a potential role in the managment of thyroid cancer, in the future. In this review, some of these studies are discussed.

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Oxidação de proteínas por oxigênio singlete: mecanismos de dano, estratégias para detecção e implicações biológicas/ Singlet oxygen-mediated protein oxidation: damage mechanisms, detection techniques and biological implication

Ronsein, Graziella E.; Miyamoto, Sayuri; Bechara, Etelvino; Di Mascio, Paolo; Martinez, Glaucia R.
2006-06-01

Resumo em inglês Proteins are potential targets for singlet molecular oxygen (¹O2) oxidation. Damages occur only at tryptophan, tyrosine, histidine, methionine, and cysteine residues at physiological pH, generating oxidized compounds such as hydroperoxides. Therefore, it is important to understand the mechanisms by which ¹O2, hydroperoxides and other oxidized products can trigger further damage. The improvement and development of new tools, such as clean sources of ¹O2 and isotopic lab (mais) eling approaches in association with HPLC/mass spectrometry detection will allow one to elucidate mechanistic features involving ¹O2-mediated protein oxidation.

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Os inibidores de tirosino quinase de segunda geração/ The inhibitors of tyrosine kinase

Delamain, Márcia T.; Conchon, Mônika
2008-04-01

Resumo em português O imatinibe tem sido confirmado como terapia de primeira linha para a Leucemia Mielóide Crônica (LMC) por apresentar respostas duradouras na maior parte dos pacientes, principalmente nos que se encontram em fase precoce da doença. Entretanto, resistência ou intolerância ao imatinibe podem ocorrer. A resistência ao imatinibe ocorre com muito mais freqüência em fases mais avançadas da doença, sendo a causa mais comum o desenvolvimento de mutações no sítio BCR-A (mais) BL. Em face deste problema, novos inibidores de tirosino quinase têm sido desenvolvidos, com maior potência, diminuindo assim a chance de desenvolvimento de resistência ao tratamento. O nilotinibe e o dasatinibe são dois exemplos de inibidores de segunda geração de tirosino quinase recentemente aprovados. Ambos têm demonstrado excelentes resultados em pacientes que desenvolvem resistência ou são intolerantes ao imatinibe. Resumo em inglês Despite the success with imatinib as the first choice treatment of chronic myeloid leukemia (CML), there is still a subset of patients that do not respond optimally to or are intolerant of this drug or lose response. Imatinib resistance can occur at any phase, but it is more frequent in advanced phases, with mutations in the BCR-ABL kinase domain being the most common mechanism of resistance. More potent tyrosine kinase inhibitors have been developed that can overcome res (mais) istance to imatinib. Nilotinib and dasatinib are good examples of new tyrosine kinase inhibitors that are available. With these new agents, patients who develop imatinib resistance or those unable to tolerate imatinib treatment can achieve significant clinical responses.

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Obtenção de oligossacarídeos N-ligados às glicoproteínas dos líquens Sticta tomentosa e Sticta damaecornis/ N-linked oligosaccharides obtained from glycoproteins of the lichens Sticta tomentosa and Sticta damaecornis

Oliveira, Patrícia Fidelis de; Doná, Flávia; Marcelli, Marcelo; Cardoso, Marilsa; Silva, Maria de Lourdes Corradi da
2002-01-01

Resumo em português As glicoproteínas dos líquens Sticta tomentosa e Sticta damaecornis foram extraídas utilizando-se tampão específico e fracionadas pela adição crescente de sulfato de amônio. Dentre os diferentes cortes de saturação obtidos, as frações 30-80% de ambos os líquens foram eleitas objeto de estudo desta pesquisa. Métodos químicos e enzimáticos foram aplicados para a obtenção de oligossacarídeos N-ligados, que em seguida, foram derivatizados resultando em tiro (mais) sinamida-oligossacarídeos. Após inserção do grupo cromóforo nas estruturas oligossacarídicas, os mesmos foram purificados por HPLC com detecção em 280 nm. Em relação ao líquen Sticta tomentosa, os cromatogramas revelaram a presença de dois picos com tempos de retenção de aproximadamente 11 e 18 minutos sugerindo a presença de dois diferentes oligossacarídeos N-ligados. O líquen Sticta damaecornis, seguindo as mesmas condições de purificação, apresentou em cromatografia quatro picos distintos com tempos de 11, 13, 18,2 e 18,4 minutos, respectivamente, sugerindo por sua vez a presença de quatro oligossacarídeos N-ligados diferentes. Resumo em inglês The lichens Sticta tomentosa and Sticta damaecornis were extracted to obtain glycoproteins. The extracts were fractionated with 30-80% saturation (NH4)2SO4. The fractions were reduced, alkylated and after dialysis the material were digested with trypsin. The digests were dialyzed, freeze-dried and analyzed in reverse-phase high performance chromatography (RP-HPLC) based on the peptide hydrophobicity.N-linked oligosaccharides were removed from glycopeptides with PNGase A a (mais) nd analyzed by HPAEC-PAD that indicated the presence of several peaks between 12 to 17 min. The reducing oligosaccharides were reacted with NH4HCO3 to form oligosaccharides-glycosylamines and then derivatized with N-hydroxysuccinimidyl ester of Boc-tyrosine, resulting in tyrosinamide-oligosaccharides with sufficient hydrophobicity to facilitate RP-HPLC separation. RP-HPLC purification of asialyl tyrosinamide oligosaccharides from S. tomentosa showed two peaks eluted at 11 and 18 min. The asialyl tyrosinamide oligosaccharides from S. damaecornis eluted as four peaks at 11, 13, 18,2 and 18,4 min. The components that eluted at 11 min for both lichens showed the same monosaccharide composition.

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Neurotrofinas na epilepsia do lobo temporal/ Neurotrophins in temporal lobe epilepsy

Kandratavicius, Ludmyla; Monteiro, Mariana Raquel; Silva, Raquel Araujo do Val-da; Leite, João Pereira
2010-01-01

Resumo em português INTRODUÇÃO: A neurotrofinas NGF, BDNF, NT-3 e NT-4 são os principais representantes da família das neurotrofinas no sistema nervoso central de mamíferos. Estão presentes em estágios específicos do crescimento e sobrevivência neuronal como a divisão celular, diferenciação e axogênese e também nos processos naturais de morte celular neuronal. A atividade biológica das neurotrofinas é mediada pelos receptores de tropomiosina quinase Trk. NGF ativa principalme (mais) nte os receptores TrkA, BDNF e NT-4 interagem com os receptores TrkB e NT-3 com TrkC. Todas as NTs também podem se ligar, com menor afinidade, ao receptor p75NTR. Nesta breve revisão serão levantadas as principais evidências sobre o papel e expressão das principais neurotrofinas no hipocampo, com ênfase nas alterações que ocorrem em modelos animais de epilepsia. RESULTADOS: As neurotrofinas parecem ter um papel chave na plasticidade sináptica relacionada à epilepsia, onde elas poderiam agir tanto como fatores promotores da epileptogênese quanto como substâncias anti-epiléptogênicas endógenas. Além disso a expressão dos genes que codificam os fatores neurotróficos e seus receptores pode ser alterada pela atividade de crises em diversos modelos de epilepsia. CONCLUSÃO: Vários estudos têm demonstrado a relação entre a expressão das neurotrofinas e as alterações na plasticidade dos circuitos neuronais que ocorrem após danos cerebrais, tais como a epilepsia. O conhecimento das alterações na expressão das neurotrofinas na plasticidade neuronal pode nos auxiliar a entender como estas moléculas participam dos mecanismos epileptogênicos e dessa forma, dar início ao estudo de novas terapias e ao desenvolvimento de novas drogas que auxiliem no tratamento da epilepsia. Resumo em inglês INTRODUCTION: NGF, BDNF, NT-3 and NT-4 are the major neurotrophins in the mammal central nervous system. These proteins play key roles in development of the nervous system, but they are also responsible for important functions in the adult brain, such as trophic support of adult neurons, cell plasticity and death. The neurotrophins activate three different members of the tropomyosin-related kinase (Trk) family of receptor tyrosine kinases. These three receptors exhibit di (mais) stinct affinities for different neurotrophins, with NGF activating TrkA, BDNF and NT-4 activating TrkB, and NT-3 predominantly activating TrkC. All NTs can also interact with the receptor p75NTR, a member of the tumor necrosis factor receptor superfamily. RESULTS: NTs have a key role also in the neuronal plasticity related to epilepsy, and they are able to act as epileptogenic factors and anti-epileptogenic endogenous factors. Besides that, several studies have shown that status epilepticus and chronic seizures may alter gene and protein expression of these factors. CONCLUSION: Here, we briefly give a short review of current knowledge of the roles and expression of the major neurotrophins in the hippocampus, with emphasis to the changes that occur in animal models of epilepsy. The knowledge on how the mechanisms underlying the multiplicity of biological functions in which the neurotrophins take part may provide us key insights into the cellular mechanisms of neuronal function in health and disease.

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Neoplasias mieloproliferativas: revisão dos critérios diagnósticos e dos aspectos clínicos/ Myeloproliferative neoplasms: a review of diagnostic criteria and clinical aspects

Chauffaille, Maria de Lourdes L. F.
2010-01-01

Resumo em português As síndromes mieloproliferativas crônicas, atualmente denominadas neoplasias mieloproliferativas (NMP), de acordo com a 4ª. edição da classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), são doenças clonais de célula-tronco hematopoética, nas quais há a proliferação aumentada de uma ou mais das séries mieloides (granulocítica, eritrocítica, megacariocítica ou mastocítica) com maturação eficaz. A progressão de todas é caracterizada por fibrose med (mais) ular ou transformação leucêmica. Pela classificação da OMS, as NMP incluem: leucemia mieloide crônica (LMC), policitemia vera (PV), mielofibrose idiopática crônica (MF), trombocitemia essencial (TE), leucemia neutrofílica crônica (LNC), leucemia eosinofílica crônica não especificada(LEC), mastocitose (M) e neoplasia mieloproliferativa inclassificável (NMI). É interessante notar que tanto a LMC (BCR/ABL1) como PV, MF e TE (JAK2 V617F e éxon 12, MPLW515L/K) e M (KITD816V) tiveram suas bases moleculares desvendadas e apresentam em comum a ativação constitutiva de tirosino-quinase graças às mutações adquiridas pela célula-tronco hematopoética. A mutação JAK2 V617F é observada em mais de 90% dos casos de PV, mas também em cerca de 50%-60% das MF e TE, levando ao questionamento de como uma única lesão molecular desencadeia três manifestações clínicas diversas. Já há evidências de que eventos genéticos e epigenéticos adicionais contribuem para a patogênese, tais como MPLW515L e MPLW515K. No presente manuscrito são apresentados os aspectos clínicos, a fisiopatologia e os critérios diagnósticos das diferentes NMP. Resumo em inglês Chronic myeloproliferative disorders, currently called myeloproliferative neoplasms (MPN), according to the 4th edition of the World Health Organization (WHO) classification are clonal diseases of hematopoietic stem cells, in which there is increased proliferation of the myeloid series (granulocytic, erythrocytic, megakaryocytic series or mast cells) with effective maturation. The progression of all is characterized by marrow fibrosis or leukemic transformation. According (mais) to the WHO classification, the MPNs include: chronic myeloid leukemia (CML), polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET), idiopathic myelofibrosis (IM), chronic neutrophilic leukemia (CNL), chronic eosinophilic leukemia not otherwise categorized (CEL-NC), mastocytosis (M) and myeloproliferative neoplasm unclassifiable (MPNU). It is worth noting that the molecular basis of CML (BCR/ABL1), as well as PV,ET, IM (JAK2V617F and exon 12, MPL W515L/K) and M (KITD816V) have been identified and have, in common, constitutive activation of tyrosine kinase due to acquired hematopoietic stem cell defects. The JAK2V617F mutation is observed in around 90% of PV cases and in around 50-60% of IM and ET leading to the question why a single molecular lesion induces three different clinical manifestations. There is already evidence that additional genetic and epigenetic events contribute to the pathogenesis, including MPL W515L/K mutation. Some clinical aspects, the pathophysiology and diagnostic criteria of MPNs are presented in this paper.

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Marcadores genéticos e auto-imunes do diabetes melito tipo 1: da teoria para a prática/ Genetic and humoral autoimmunity markers of type 1 diabetes: from theory to practice

Silva, Maria Elizabeth Rossi da; Mory, Denise; Davini, Elaine
2008-03-01

Resumo em português O diabetes melito tipo 1 auto-imune (DM1A) resulta da destruição auto-imune seletiva das células-beta pancreáticas produtoras de insulina. O principal determinante genético de suscetibilidade para o DM1A está em genes do complexo principal de histocompatibilidade, no cromossomo 6p211.3 (locus IDDM1), responsável por 40% ou mais da agregação familiar dessa doença. O maior risco é conferido pelo genótipo do antígeno leucocitário humano HLA-DR3-DQA1* 0501-DQB1* (mais) 0201/DR4-DQA1*0301-QB1*0302, e o haplótipo HLA-DR15-DQA1* 0102-DQB1*0602 é associado à proteção. Três outros loci relacionados à predisposição a DM1A são o número variável de freqüências repetidas (VNTR) do gene da insulina (IDDM2), que confere 10% da suscetibilidade genética, o antígeno-4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) e o protein tyrosine phosphatasis nonreceptor-type 22 (PTPN22). Muitos outros genes suspeitos de predispor à auto-imunidade estão sendo investigados. O DM1A é freqüentemente associado com doença auto-imune tiroidiana, doença celíaca, doença de Addison e várias outras doenças auto-imunes, caracterizadas por auto-anticorpos órgãos-específicos, relacionados aos mesmos determinantes genéticos. Esses anticorpos são úteis na detecção de auto-imunidade órgão-específica antes do aparecimento da doença clínica, prevenindo comorbidades. Resumo em inglês Type 1 A diabetes mellitus (T1AD) results from the autoimmune destruction of the insulin producing pancreatic beta-cells. The largest contribution to genetic susceptibility comes from several genes located in the major histocompatibility complex on chromosome 6p21.3 (IDDM1 locus), accounting for at least 40% of the family aggregation of this disease. The highest-risk human leukocyte antigen HLA genotype for T1AD is DR3-DQA1*0501-DQB1*0201/DR4-DQA1*0301-DQB1*0302, whereas (mais) -DR15-DQA1*0102-DQB1*0602 haplotype is associated with dominant protection. Three other T1D loci associated with predisposition are the Variable Number for Tandem Repeats (VNTR) near the insulin gene (IDDM2), which accounts to 10% of genetic susceptibility, the Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Antigen (CTLA-4)(IDDM 12) and the Protein Tyrosine Phosphatasis Nonreceptor-type 22 (PTPN22). Many other gene suspected to predispose to autoimmunity have been investigated. T1AD is frequently associated with autoimmune thyroid disease, celiac disase, Addison´s disease and many other autoimmune diseases, characterized by organ-specific autoantibodies and related to the same genetic background. Using these autoantibodies, organ specific autoimmunity may be detected before the development of clinical disease preventing significant morbidity.

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Leucemia mieloide crônica e outras doenças mieloproliferativas crônicas/ Chronic myeloid leukemia and other chronic myeloproliferative disorders

Funke, Vaneuza M.; Bitencourt, Henrique; Vigorito, Afonso Celso; Aranha, Francisco José
2010-05-01

Resumo em português A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença clonal da medula óssea caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), resultante da translocação entre os cromossomos 9 e 22. O gene híbrido assim formado, BCR-ABL codifica proteínas com atividade de tirosinoquinases que regulam o crescimento celular. A partir da década de 80, o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TCTH) se tornou tratamento de escolha para pacientes com idade men (mais) or que 55 anos de idade e doador compatível. Não obstante, a partir do advento dos inibidores de tirosinoquinases, drogas de alta eficácia e baixa toxicidade, houve uma mudança no algoritmo de tratamento da LMC. As indicações do TCTH foram restritas em decorrência da mortalidade relacionada a este procedimento e o mesilato de imatinibe tornou-se o novo tratamento de escolha para esta enfermidade. No Brasil e possivelmente em outros países em desenvolvimento, as condições socioeconômicas fazem com que o TCTH ainda seja considerado como primeira linha de tratamento em algumas situações. O TCTH permanece indicado nas doenças (ou neoplasias) mieloproliferativas, como a mielofibrose primária em situações de alto risco e pacientes portadores de policitemia vera ou trombocitose essencial que tenham evoluído para mielofibrose com características de alto risco. Resumo em inglês Chronic myeloid leukemia (CML) is a clonal disease of the bone marrow characterized by the presence of Philadelphia chromosome (Ph) which results from translocation between chromosome nine and 22. The hybrid gene, BCR-ABL, encodes proteins with tyrosine kinase activity that regulate cell growth. From the 80´s allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) has become the treatment of choice for patients younger than 55 years of age and donor. However, from the (mais) advent of tyrosine kinase inhibitors, drugs of high efficacy and low toxicity, there was a change in the treatment algorithm of CML. The indications of HSCT have been restricted as a result of mortality related to this procedure and imatinib mesylate has become the new treatment of choice for this disease. In Brazil and possibly in other developing countries, socio-economic conditions make HSCT still feasible as first-line treatment in some situations. The HSCT remains indicated for Ph negative myeloproliferative disorders such as high risk myelofibrosis or patients with polycythemia vera or essential thrombocytosis that have evolved to myelofibrosis with high-risk features.

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Leucemia eosinofílica crônica com expressão do rearranjo FIP1L1-PDGFRα: relato de caso e revisão da literatura/ Chronic eosinophilic leukemia with a FIP1L1-PDGFRα fusion: case report and literature review

Arruda, Martha M. A. S.; Sandes, Alex F.; Borges, Natalia M.; Chauffaille, Maria de Lourdes L. F.
2010-01-01

Resumo em português A eosinofilia no sangue e em tecidos está habitualmente associada a condições alérgicas, infecciosas, inflamatórias, neoplásicas, endocrinológicas, uso de medicamentos e exposição a agentes tóxicos. No entanto, pode ocorrer proliferação eosinofílica primária, sem causa aparente ou por expansão clonal da célula-tronco hematopoética. As neoplasias mielo ou linfoproliferativas associadas a rearranjos gênicos como PDGFRα, PDGFRβ e FGFR1 constituem (mais) condições raras nas quais ocorre mieloproliferação crônica, alterações no sangue periférico e na medula óssea e lesão tecidual de diferentes órgãos, a partir da liberação de citocinas e fatores humorais pelos grânulos eosinofílicos. A presença do rearranjo PDGFRα relaciona-se comumente à leucemia eosinofílica crônica, com envolvimento de mastócitos e neutrófilos e, mais raramente, à leucemia mielóide aguda ou ao linfoma linfoblástico T, com eosinofilia. O rearranjo PDGFRα mais comum é aquele resultante da deleção intersticial no braço longo do cromossomo 4, que permite a formação de um neogene a partir da fusão dos genes FIP1L1 e PDGFRα. Este codifica uma tirosino-quinase constitutivamente ativa que é inibida pelo mesilato de imatinibe. Em 2002 foi relatado o uso bem sucedido de mesilato de imatinibe em baixas doses em um paciente com síndrome hipereosinofilica e, desde então, vem-se utilizando esta droga com respostas clínicas rápidas, completas e duradouras. Descrevemos um caso de LEC com expressão do rearranjo FIP1L1-PDGFRα. Resumo em inglês Chronic eosinophilia is habitually associated with allergic, infectious, inflammatory, neoplastic and endocrine conditions and exposure to certain drugs and toxic agents. However, eosinophilic proliferation may be primary, without identifiable causes, or provoked by clonal hematopoietic stem cell proliferation. Gene fusions involving PDGFR-α, PDGFR-β, and FGFR1 predispose patients to rare conditions with chronic myeloproliferation or lymphoproliferation, alterat (mais) ions in peripheral blood and bone marrow and diffuse tissue injury due to the release of cytokines and humoral factors from eosinophilic granules. The presence of the PDGFR-α rearrangement is commonly related to chronic eosinophilic leukemia, with alterations in peripheral mastocytes and neutrophils, and rarely to acute myeloid leukemia or T lymphoblastic lymphoma with eosinophilia. The most prevalent PDGFR-α rearrangement is one resulting from an interstitial deletion in the long arm of chromosome 4, that allows the formation of a neogene from the fusion of the FIP1L1 and PDGFRα genes. This codes a constitutively active tyrosine kinase, which can be inhibited by imatinib mesylate. In 2002, the successful treatment of a patient using imatinib to treat hypereosinophilic syndrome was reported. Since then, this drug has been utilized with fast, complete and lasting clinical responses. Here we describe a case of chronic eosinophilic syndrome with expression of the FIP1L1-PDGFR-α rearrangement.

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Leucemia Mielóide Crônica: história natural e classificação/ Chronic Myeloide Leukemia: natural history and classification

Bortolheiro, Teresa Cristina; Chiattone, Carlos S.
2008-04-01

Resumo em português A Leucemia Mielóide Crônica (LMC), cuja incidência é de um a dois casos para cada 100 mil habitantes por ano, corresponde de 15% a 20% das leucemias. É uma doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9q34 e 22q11, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com a (mais) tividade aumentada de tirosino quinase. A proteína BCR-ABL está presente em todos os pacientes com LMC, e sua hiperatividade desencadeia liberação de efetores da proliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade responsável pela oncogênese inicial da LMC. A doença evolui em três fases: crônica, acelerada e aguda. Na fase crônica (FC) ocorre proliferação clonal maciça das células granulocíticas, mantendo estas a capacidade de diferenciação. Posteriormente, num período de tempo variável, o clone leucêmico perde a capacidade de diferenciação e a doença passa a ser de difícil controle (fase acelerada - FA) e progride para uma leucemia aguda (crise blástica - CB). Nesse artigo discutimos a história natural e as definições das fases da doença, de acordo com os critérios mais utilizados. Resumo em inglês Chronic myeloid leukemia (CML) is estimated at approximately 1 to 2 cases per 100,000 individuals and accounts for approximately 15% to 20% of all patients with leukemia. CML is a clonal disease characterized by balanced translocation between chromosomes 9 and 22 (Philadelphia chromosome). The resulting BCR-ABL gene has abnormal tyrosine kinase activity which stimulates cell growth and is responsible for the transformed phenotype of CML cells. The disease is characterized (mais) by a triphasic course that includes a chronic phase (CP), an accelerated phase (AP) and an acute or blastic phase (BP). Unless the disease is controlled or eliminated, patients progress to AP and BF in variable periods of time. Several staging classification systems are used for CML all of which were designed in the pre-imatinib era. In this article we discuss the natural history of CML and phase definitions according to the most useful criteria.

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Inibidores de tirosino quinase na leucemia mieloide crônica/ Tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia

Lopes, Nei R.; Abreu, Maria Theresa C. L.
2009-01-01

Resumo em português A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia da medula óssea originada da translocação entre os cromossomos 9 e 22 t(9:22)(q34;11) e forma o gene híbrido BCR-ABL, que possui intensa atividade tirosino quinase, sendo responsável pela proliferação das células tumorais. Um grande avanço no tratamento da LMC foi conquistado com o surgimento dos inibidores da tirosino quinase, entre eles o imatinibe, que vem demonstrando ser efetivo na maior parte dos pacientes (mais) com LMC por apresentar respostas duradouras. Entretanto, há pacientes resistentes ou que desenvolvem resistência durante o tratamento com esta droga; sendo assim, inibidores de tirosino quinase de segunda geração, como o dasatinibe e o nilotinibe, foram desenvolvidos apresentando maior potência com a finalidade de diminuir a chance de desenvolvimento de resistência. O bosutinibe e o INNO-406 estão sendo estudados para atender pacientes resistentes às drogas anteriormente citadas e também com a finalidade de diminuir efeitos colaterais das mesmas; entretanto, eles ainda estão em fase clínica de estudo. Há ainda outras drogas inibidoras da tirosino quinase que estão em desenvolvimento na fase clínica ou pré-clínica. A partir do desenvolvimento destas novas drogas, múltiplas opções de tratamento para os pacientes com LMC poderão ser propostas, podendo, desta forma, individualizar o tratamento de acordo com o que cada paciente necessita. Este estudo visa descrever as drogas antineoplásicas que têm como mecanismo de ação a inibição da enzima tirosino quinase na LMC. Resumo em inglês Chronic myeloid leukemia (CML) is a neoplastic transformation of the hematopoietic system resulting from a t(9;22)(q34;q11) translocation forming a BCR-ABL hybrid gene which has intense enzyme tyrosine kinase activity responsible for the proliferation of tumor cells. A dramatic positive response was achieved in CML patients with imatinib. This drug is effective in most patients because it presents long-lasting responses. However, some patients are resistant or develop res (mais) istance during treatment, particularly in the late-stage disease, thus second generation tyrosine kinase inhibitors such as dasatinib and nilotinib were developed to reduce the risk of developing resistance. Bosutinib and INNO-406 are being developed to treat resistant patients and also to reduce the side effects of the aforementioned drugs. Additionally, novel tyrosine kinase inhibitors are in clinical or preclinical development stages. In the future, multiple treatment options will be available for patients with CML, with the possibility to individualize the treatment according to the needs of each patient. In the current study we describe antineoplastic drugs that act as tyrosine kinase enzyme inhibitors in CML.

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Eosinofilia reacional, leucemia eosinofílica crônica e síndrome hipereosinofílica idiopática/ Reactive eosinophilia, chronic eosinophilic leukemia and idiopathic hypereosinophilic syndrome

Chauffaille, Maria de Lourdes Lopes Ferrari
2010-01-01

Resumo em português A eosinofilia é freqüente na prática clínica, principalmente quando os valores estão entre 500 e 1000 eosinófilos/uL e indica a presença de doença parasitária, alérgica ou reação a medicamentos. Afora essas situações, a eosinofilia pode ser devida a doenças do tecido conjuntivo, infecções e, mais raramente, a doença hematológica maligna ou a tumores sólidos. Os critérios estabelecidos na década de 70 para a definição para a definição da síndrome (mais) hipereosinofílica idiopática se tornaram insuficientes para caracterizar todas as entidades albergadas sob o termo eosinofilia e, hoje, melhor compreendidas graças aos avanços na biologia celular e molecular, que proporcionaram a caracterização de doenças distintas e que envolvem células das linhagens mieloide e linfoide. Nesse contexto, as eosinofilias sanguíneas são categorizadas como reacionais, clonais e idiopáticas (SHE). O advento de terapia antitirosinoquinase (a exemplo do mesilato de imatinibe), eficaz para os casos com o rearranjo gênico FIP1L1/PDGFR, também abriu novas perspectivas para o controle ideal da leucemia eosinofílica crônica. Daí a importância do diagnóstico preciso e rápido para a indicação terapêutica ideal, antes que se instalem as complicações orgânicas, em especial cardíacas, que são irreversíveis. O presente manuscrito objetiva rever as situações de eosinofilia sanguínea e oferecer uma atualização da investigação diagnóstica e terapêutica. Resumo em inglês Mild eosinophilia with values of less than 1000 eosinophils/µL is commonly seen in the clinical practice and can be secondary to parasitic, inflammatory or allergic diseases or to drug reactions. Additionally, eosinophilia may be due to connective tissue disorders, infections and occasionally to hematopoietic malignancies or solid tumors. The criteria established in the 1970s, for the definition of idiopathic hypereosinophilic syndrome is today unsatisfactory to characte (mais) rize all conditions described as eosinophilia. Now these conditions are better understood due to the evolution of cellular and molecular biology. This knowledge has helped to characterize distinct disorders involving myeloid and lymphoid lineages. Hence, eosinophilia is categorized as reactive, clonal or idiopathic. With the introduction of anti-tyrosine kinase (imatinib mesylate) therapy, which is effective for the FIP1L1/PDGFRa rearrangement, there is a possibility to control or cure chronic eosinophilic leukemia. For this reason, precise and fast diagnosis is necessary for ideal therapeutic decisions before organic lesions that are irreversible, such as heart injury, become established. The aim of this manuscript is to review eosinophilia and offer an update on diagnostic and therapeutic investigations.

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Ensaio para detectar bergapteno na casca e no caule de Brosimum gaudichaudii Trec através da produção de melanina em actinomicetos/ A new assay for detection of furocoumarins in Brosimum gaudichaudii Trec by melanin production in actinomycetes

Neves, M.L.P.; Ferreira Neto, P.G.; Silva, S.M. Souza da; Araújo, J.M
2002-01-01

Resumo em inglês Plant extracts containing furocoumarins compounds were identified by using melanin producer strains of Nocardiopis sp (DAUFPE-361) and non producer strains of Streptomyces sp (DAUFPE-87). Ethanol, methanol and acetone extracted compounds from conduru (Brosimum gaudichaudii) bark and stem were evaporated and added to tubes containing ISP7 medium (tyrosine agar). This medium was inoculated with spore suspension (10(6)-10(7) CFU) prepared from the different actinomycetes str (mais) ains. The ethanol fraction (pH 9.0) from both bark and stem induced pigmentation in actinomycetes melanin non producer strains and increased the pigmentation in producer strains indicating presence of furocoumarins in the correspondent plant extracts.

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Análise dos transcritos da translocação t(9;22) em Leucemia Mielóide Crônica/ An analysis of transcriptions of the translocations t(9,22) in chronic myeloid leukemia

Barboza, Luciana P.; Souza, Jamison M.; Simões, Felippe V.; Bragança, Iracema C.; Abdelhay, Eliana
2000-08-01

Resumo em português A leucemia mielóide crônica é uma doença proliferativa do sistema hematopoiético, caracterizada pela expansão clonal de uma célula tronco primitiva e pluripotente denominada "stem cell", que tem a capacidade de se diferenciar em células mielóides, monocíticas, megacariocíticas e células B e T. Em homeostase, existe um equilíbrio entre proliferação, diferenciação e renovação das células tronco, equilíbrio este que se encontra alterado em pacientes com (mais) Leucemia mielóide crônica, devido a uma proliferação e diferenciação aumentada e anormal relacionada à atividade de tirosino quinase do produto do gene quimérico BCR/ABL resultante da translocação t(9;22), que se apresenta como marcador da doença. Vários transcritos quiméricos têm sido descritos e acredita-se que a gravidade do quadro clínico dependa do tipo de mRNA gerado. No presente trabalho analisamos 28 amostras de 27 pacientes diagnosticados com Leucemia mielóide crônica. Todos possuíam a translocação t(9;22) e foram analisados para a presença dos transcritos resultantes das fusões b3a2 ou b2a2 por RT-PCR e Nested-PCR, técnicas que se mostraram mais sensíveis para a identificação dos transcritos. Entre os pacientes, 12% apresentaram fusão b3a2, 18% possuíam fusão b2a2 e 32% possuíam os dois tipos de transcritos. A presença de um dos tipos de transcritos, b3a2, parece estar relacionada com contagem de plaquetas acima de 1 milhão/mm³ , reconhecida como característica de mau prognóstico em pacientes com Leucemia mielóide crônica. Resumo em inglês Chronic myelogeneous leukemia is a proliferative disease of the hematopoietic system. It is characterized by clonal expansion of a primitive pluripotent stem cell that has the capacity to differentiate into the myeloid, monocyte, megakaryocyte and erythrocyte lineage, B and T cells. Under normal physiological hematopoietic conditions there is a balance between proliferation and differentiation. On the other hand, the population of hematopoietic stem cells must also underg (mais) o a self renewal process. In chronic myelogeneous leukemia stem cells, unregulated proliferation is associated with the 210kDa tyrosine kinase, which is the product of the BCR/ABL fusion gene, in the translocation involving chromosomes 9 and 22, a karyotype marker of chronic myelogeneous leukemia. Several chimeric transcripts have been described and it has been observed that the seriousness of the clinical picture depend on the generated mRNA. In the present work we analyzed 28 samples of bone marrow cells from 27 patients diagnosed with chronic myelogeneous leukemia. In all samples the translocation t(9;22) was present and they were analyzed for the presence of the fusion transcripts (b3a2 or b2a2) using RT-PCR and Nested- PCR, techniques that were shown to be more sensitive for the identification of these transcripts. Among the patients, 12% presented fusion b3a2, 18% showed b2a2 fusion transcript and 32% both types, b3a2 and b2a2. The presence of the transcript, b3a2, seems to be related with a platelet above 10 ³ X 10 ³/mm³, recognized as a worse prognostic chracteristic in patients with chronic myelogeneous leukemia.

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Análise citogenética e FISH no monitoramento da LMC em tratamento com inibidores da tirosino quinase/ Cytogenetics and FISH monitoring CML during tyrosine kinase inhibitors treatment

Chauffaille, Maria de Lourdes L. F.
2008-04-01

Resumo em português O monitoramento de tratamento com inibidor da tirosinoquinase (TK) tem sido feito com os objetivos de avaliar o sucesso da terapia e de definircondutas específicas nos casos nos quais não se obtem a remissão da LMC; naqueles em que ocorre a perda da remissão previamente alcançada, na eventualidade ou não de suspensão da medicação; quando há a evolução clonal a despeito da terapia ou o aparecimento de alterações clonais nas células Philadelphia (Ph)-negativa (mais) s. Recomenda-se a avaliação citogenética aos três ou seis meses de instituição da terapêutica e, a partir daí, a cada seis meses até a remissão citogenética completa. Uma vez alcançada a remissão citogenética, o monitoramento passa a ser porPCR quantitativo em tempo real (PCR em tempo real, porém o cariótipo deve ser realizado a cada ano para a detecção de perda de resposta, alterações clonais em células Ph-negativas ou evolução clonal. Com efeito, só o cariótipo pode monitorar a aquisição de alteração clonal associada à progressão da doença. No presente manuscrito são também discutidos: Ph-variantes, deleção no derivado 9q e aparecimento de alterações clonais nas células Ph-negativas, situações menos freqüentes, mas que merecem monitoração mais amiúde. Resumo em inglês Tyrosine kinase inhibitor treatment monitoring is performed in order to evaluate the success of therapy and to allow specific changes in cases in which remission was not obtained, was lost after being achieved with or without drug interruption, when clonal evolution occurs despite therapy or when clonal abnormalities are detected in Ph-negative cells. It is recommended to perform marrow karyotyping at three or six months after starting therapy and then at six-month interv (mais) als until complete cytogenetic remission (CCR) is achieved. Once in CCR, quantitative real time PCR is the method of choice for monitoring, but karyotyping should be performed every year to detect loss of response, clonal evolution or clonal abnormalities in Ph-negative cells. In fact, only karyotyping can monitor the acquisition of clonal aberrations related to disease progression. In this article situations less frequently found, but deserving close monitoring, such as variant Ph, deletion on derivative chromosome 9q and clonal aberrations in Ph-negative cells are also discussed.

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Acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes com leucemia mieloide crônica em uso de mesilato de imatinibe na Universidade Federal do Ceará/ The pharmacotherapeutic follow- up of patients with chronic myeloid leukemia (CML) on imatinib mesylate therapy

Aquino, Sterfen S.; Gonçalves, Romélia P.; Silva, Lilianne B.
2009-01-01

Resumo em português Leucemia mieloide crônica (LMC) é uma desordem genética de etiologia desconhecida, caracterizada por crescimento aumentado e não regulado de células precursoras mieloides na medula óssea. LMC está associada com uma característica translocação cromossômica chamada de cromossoma Philadelphia. Esse é um estudo observacional descritivo de pacientes com LMC do Hospital Universitário Walter Cantídio, Universidade Federal de Ceará, Brasil. O objetivo foi estudar a (mais) eficácia e a frequência de efeitos colaterais da terapia com mesilato de imatinibe. Vinte e seis pacientes foram incluídos: 09 em fase crônica (34,61%), 06 em fase acelerada (23,08%) e 11 em crise blástica (42,31 %). Os casos em fase crônica tiveram intolerância prévia para interferon alfa (IFN- α). Resposta hematológica completa foi observada em sete pacientes, cinco em fase crônica, um em acelerada e um em crise blástica. Durante o primeiro ano de tratamento, quatro pacientes em fase crônica mostraram resposta citogenética completa. Um destes pacientes perdeu a resposta posteriormente. Nenhum paciente em fase acelerada ou crise blástica mostrou resposta citogenética completa. Entre os 18 pacientes que estavam vivos no fim do estudo, apenas quatro (22,22%) não tiveram nenhuma queixa. Os mais comuns efeitos adversos foram: edema (50%), adinamia (33,33%), dor óssea e/ou articular (33,33%), cefaléia (27,78%), cãimbra (16,67%), diarreia (16,67%), insônia (16,67%), prurido (16,67%), equimoses (11,11%), náuseas (11,11%), dor epigástrica (5,55%), eritema (5,55%), lacrimejamento (5,55%), ressecamento da pele e lábios (5,55%), rush (5,55%), sudorese (5,55%). Uma minoria de pacientes desenvolveu resistência ao imatinibe. Para superar a resistência e aumentar a resposta positiva aos inibidores de tirosino- quinase novos fármacos e testes estão sendo utilizados e pesquisados. Resumo em inglês Chronic myeloid leukemia (CML) is a genetic disorder of unknown etiology characterized by increased and unregulated growth of myeloid precursor cells in the bone marrow. CML is associated with a characteristic chromosomal translocation known as the Philadelphia chromosome. This is a descriptive observational study of CML patients in the Walter Cantídio University Hospital, Federal University of Ceará, Brazil. The aim of the study was to investigate the efficacy and comm (mais) on side effects of imatinib mesylate therapy. Twenty- six patients were included in the study: 9 in the chronic phase (34.61%), 6 in the accelerated phase (23.08%) and 11 in blast crises (42.31 %). The cases in the chronic phase had previous intolerance to interferon alpha (IFN- α). Complete hematological responses were observed in 7 patients: 5 in the chronic phase, 1 in the accelerated phase and 1 in blast crisis. During the first year of treatment, 4 patients in the chronic phase presented complete cytogenetic responses. One of these patients subsequently lost response. No patient in the accelerated phase or blast crisis showed complete cytogenetic response. Complete molecular response was confirmed in 1 patient in the chronic phase. Among the 18 patients who were alive at the end of the study, only 4 patients (22.22%) had no complaint. The most commonly reported adverse events were: edema (50%), adynamia (33.33%), bone and / or joint pain (33.33%), headaches (27.78%), cramps (16,67%), diarrhea (16.67%), insomnia (16.67%), itching (16.67%), ecchymosis (11.11%), nauseas (11.11%), epigastric pain (5.55%), erythema (5.55%), shedding of tears (5.55%), dehydration of the skin and lips (5.55%), rush (5.55%), and sweating (5.55%). A minority of patients evolved with imatinib resistance. Newer drugs and trials are being developed to overcome resistance and to increase responsiveness to tyrosine- kinase inhibitors.

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