Sample records for transgenic mice
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Antagonistas do hormônio liberador da corticotrofina: atualização e perspectivas/ Corticotropin-releasing hormone antagonists: update and perspectives

Ayala, Alejandro R.
2002-12-01

Resumo em português Modelos genéticos e estudos epidemiológicos têm contribuído para a compreensão da fisiopatologia das doenças relacionadas ao estresse. O hormônio liberador da corticotrofina (CRH) pertence à família dos chamados peptídeos relacionados ao CRH, junto com a urocortina, urocortina II (ou peptídeo relacionado à estressecopina) e urocortina III (ou estressecopina). O CRH é o maior estimulador da secreção hipofisária de ACTH em humanos, e tem um papel importante (mais) na resposta fisiológica ao estresse. O CRH e seus receptores (tipos 1 e 2) estão difusamente distribuídos em todo o sistema nervoso central (SNC) e, em menor proporção, em tecidos periféricos. A distribuição dos receptores no SNC mostra ampla variabilidade entre as espécies. Os neurônios do CRH modulam a função autonômica e do sistema límbico. O CRH tem importantes efeitos, também, nos sistemas cardiovascular, metabólico e comportamental. As ações regionais deste peptídeo no SNC e na periferia são vários e apenas parcialmente conhecidos. Ações aberrantes do CRH estão implicadas em algumas condições psiquiátricas, incluindo depressão e ansiedade. Esta teoria tem sido corroborada por dados em ratos transgênicos que não expressam CRH e estudos pré-clínicos envolvendo a administração de antagonistas do CRH em macacos Rhesus. Embora ainda não disponível para uso clínico de rotina, dados preliminares de estudos conceituais envolvendo a administração oral de antagonistas do CRH em humanos são encorajadores. Entretanto, ainda permanece um desafio o desenvolvimento de antagonistas não peptídicos seletivos do receptor de CRH. Além disso, são extremamente necessários testes com estudos clínicos randomizados, que deverão trazer novas luzes sobre esta área. Resumo em inglês Genetic models and epidemiological studies have contributed to our understanding of the pathophysiology of stress-related disorders. Corticotropin-releasing hormone (CRH) belongs to the family of the so-called CRH related peptides along with Urocortin, Urocortin II (or Stresscopin Related Peptide) and Urocortin III (or Stresscopin). CRH is the major stimulus for pituitary ACTH secretion in humans and plays a major role in the physiologic response to stress. CRH and its re (mais) ceptors (type 1 and 2) are widely distributed throughout the central nervous system and to a lesser extent in peripheral tissues. The receptor distribution in the CNS exhibits a wide inter-species variability. The CRH neurons modulate autonomic and limbic system function. CRH affects a wide array of cardiovascular, metabolic and behavioral effects. The regional actions of this peptide in the CNS and in the periphery are varied and only partially understood. Aberrant CRH action is implicated in psychiatric disorders including depression and anxiety. Data from transgenic mice lacking over expressing CRH and pre-clinical studies involving CRH antagonist administration to Rhesus monkeys have substantiated this theory. Although not yet available for routine clinical use, preliminary proofs of concept studies involving orally administered CRH antagonists to humans are encouraging. The development of selective non-peptide CRH receptor antagonists remains a challenge. Moreover, testing in randomized clinical trials is much needed and will shed new light into the field.

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Resistência a hormônios tireóideos: contribuição da transgênese para a compreensão da síndrome

Pazos-Moura, Carmen C.; Moura, Egberto Gaspar de
2000-08-01

Resumo em português A resistência aos hormônios tireóideos (RTH) é uma síndrome de herança dominante, decorrente da hipossensibilidade dos tecidos aos hormônios tireóideos e caracterizada pela elevação dos hormônios tireóideos séricos com TSH normal ou aumentado e bócio. Tem sido atribuída a mutações na isoforma beta do receptor para hormônios tireóideos (TRbeta). Modelos de transgênese têm contribuído para a compreensão da RTH. A ausência da expressão do TRbeta em c (mais) amundongos TRbeta knockout tornou os tireotrofos parcialmente resistentes aos hormônios tireóideos, o que não ocorreu nos animais knockout para a isoforma a do TR. Entretanto, camundongos que não expressam as duas formas de TR apresentam completa resistência aos hormônios tireóideos, sendo os hormônios tireóideos e TSH séricos elevadíssimos. Mutantes de TRbeta humano expressos em tecidos de Camundongo reproduziram várias manifestações da RTH. A expressão de TRbeta mutado apenas no coração ou apenas na hipófise induziu diminuição dos efeitos de hormônios tireóideos e resistência à administração dos mesmos nestes tecidos. Modelos transgênicos evidenciaram que, além da resistência hipofisária, a resistência nos neurônios hipotalâmicos, de TRH, é imprescindível para que haja aumento de produção de hormônios tireóideos. Camundongos knockout para o coativador SRC-1 também se mostraram parcialmente resistentes aos hormônios tireóideos, sugerindo que outras proteínas envolvidas no mecanismo de ação dos hormônios tireóideos possam causar RTH. Assim, os modelos transgênicos forneceram provas que o mutante TRb, in vivo, interfere com a ação das diferentes isoformas do TR selvagem e causa RHT. Modelos transgênicos são uma valiosa ferramenta para a compreensão da heterogeneidade de apresentação clínica da RTH. Resumo em inglês Resistance to thyroid hormone (RTH) is a dominantly inherited syndrome due to hyposensitivity of tissues to thyroid hormones, characterized by elevated serum thyroid hormones and goiter with normal or increased serum TSH. RTH has been associated with mutations in the beta isoform of the TH receptor (TRbeta). Transgenic mouse models of RTH have brought new insights about the syndrome. Absence of TRbeta expression in TRbeta knockout mice led to partial resistance of the thy (mais) rotrophs, which was not present in TR alpha knockout mice. However, alpha and beta knockout animals have complete resistance to TH administration and very high serum TSH and thyroid hormones concentrations. Human TRbeta mutants expressed in mouse tissues recapitulated several manifestations of the syndrome. Pituitary or heart specific expression of the TRbeta mutants induced a decrease in thyroid hormone effects on these tissues and resistance to thyroid hormone administration. We also learned from transgenic models that resistance at hypothalamic TRH neurons, in addition to resistance at thyrotropes, is required to generate the increment in serum thyroid hormones. Knockout mice for the coactivator SRC-1 also showed thyrotroph resistance, suggesting that other proteins involved in thyroid hormones genomic actions may be the cause of RTH in humans. Therefore, transgenic models provided in vivo proof that mutants TRbeta exert their dominant negative effect upon all normal isoforms of TR leading to RTH. Further studies using genetic manipulation in mice are expected to bring new information that will help to understand the heterogeneity of clinical presentation in patients with RTH.

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Danos oxidativos e neurodegeneração: o quê aprendemos com animais transgênicos e nocautes?/ Oxidative damage and neurodegeneration: what have we learned from transgenic and knockout animals?

Barbosa, Lívea Fujita; Medeiros, Marisa H.G. de; Augusto, Ohara
2006-12-01

Resumo em inglês Accumulated evidence indicates that oxidative stress plays a role in neurodegenerative diseases, such as Alzheimer, Parkinson and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Here, we emphasize the results provided by the technology of genetically modified animals. Studies with transgenic and knockout mice have allowed great advances in the research of oxidative stress in general and in the central nervous system, and are pointing to potential targets for the development of new drugs a (mais) nd therapies to disrupt the cycle of events that lead to neuronal death. Thus, genetically modified animals are a valuable tool for the comprehension of human diseases, including neurodegenerative ones.

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