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Influência genética sobre a doença de Alzheimer de início precoce/ Genetic influence on early onset Alzeimer's disease

Lucatelli, Juliana Faggion; Barros, Alessandra Chiele; Maluf, Sharbel Weidner; Andrade, Fabiana Michelsen de
2009-01-01

Resumo em português CONTEXTO: A doença de Alzheimer de início precoce (DAIP) representa 5% de todos os casos de doença de Alzheimer e está relacionada a mutações gênicas. OBJETIVO: Apresentar a influência de mutações gênicas na DAIP. MÉTODOS: Revisão da literatura, a partir de 1992, empregando o banco de dados PubMed. RESULTADOS: O alelo E*4 do gene da apolipoproteína E interfere na DAIP. No gene da proteína precursora da amiloide, foram descritas 20 mutações, que causam cer (mais) ca de 10% a 15% dos casos de DAIP. Mutações no gene das presenilinas 1 e 2 causam 30% a 70% dos casos de DAIP. No gene da PSN1, há 30 mutações de troca de aminoácidos e três inserções/deleções. O gene da PSEN2 apresenta seis mutações de troca de aminácidos. No gene MAPT, apenas uma mutação se relaciona exclusivamente com a DA. CONCLUSÕES: O uso de informações genéticas para a detecção precoce de possíveis pacientes com DAIP ainda é bastante limitado. A heterogeneidade genética é ampla. Algumas mutações descritas nesta revisão foram responsáveis pela doença de Alzheimer em apenas algumas poucas famílias. A aplicação clínica desses métodos no rastreamento de indivíduos em risco para a DAIP ainda exige cautela. Resumo em inglês BACKGROUND: Early onset Alzheimer's disease (EOAD) represents 5% of all cases of Alzheimer's disease, and it is connected to genic mutations. OBJECTIVES: To present the influence of genic mutations in EOAD. METHODS: Review of current literature, starting from 1992, utilizing the PubMed data bank. RESULTS: The E*4 allele of the apolipoprotein E gene interferes in EOAD. In the gene of the Amyloid Precursor Protein, 20 mutations were described, causing 10% to 15% of the case (mais) s of EOAD. Mutations in the gene of presenilins 1 and 2 cause 30% to 70% of the cases of EOAD. In PSN1 gene, 30 aminoacid change mutations and 3 insertions/deletions are known. In the PSEN2 gene, there are 6 aminoacid change mutations. Only one mutation in the MAPT gene is selectively associated with Alzheimer's disease. CONCLUSIONS: The use of genetic information for early detection of possible pacients of EOAD is still very limited. Genetic heterogeneity is broad. Some mutations described in this review were responsible for Alzheimer's disease only in a few families. The clinical utilization of these methods for screening individuals at risk for EOAD still asks for caution.

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Mutações do Gene do Receptor Sensível ao Cálcio Extracelular e Suas Doenças Associadas/ Mutations of the Extracellular Calcium-Sensing Receptor Gene and its Associated Diseases

Miyashiro, Kozue; Hauache, Omar M.
2002-08-01

Resumo em português O receptor sensível ao cálcio extracelular (CaR) é um receptor acoplado à proteína G (GPCR), que exerce um papel essencial na regulação da homeostase do cálcio extracelular. O CaR encontra-se expresso em todos os tecidos relacionados com o controle desta homeostase (paratiróides, células C tiroideanas, rins, intestino e ossos). Logo após a clonagem do CaR, mutações inativadoras e ativadoras do gene deste receptor foram associadas com doenças genéticas human (mais) as: hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) e hiperparatiroidismo neonatal severo (NSHPT) são causados por mutações inativadoras do gene do CaR, enquanto que a hipocalcemia autossômica dominante é resultante de mutações ativadoras do gene do CaR. Apesar de raras, tais doenças devem ser consideradas no diagnóstico diferencial de distúrbios hipercalcêmicos e hipocalcêmicos. O reconhecimento do papel fundamental do CaR na manutenção da homeostase do cálcio extracelular motivou o desenvolvimento de drogas capazes de modular a função do CaR, ativando-o (drogas calcimiméticas) ou inativando-o (drogas calciolíticas). Tais drogas têm uma implicação terapêutica potencial, como o controle clínico de casos específicos de hiperparatiroidismo primário e urêmico com o uso de drogas calcimiméticas e um tratamento promissor para osteoporose com o uso de drogas calciolíticas. Resumo em inglês The extracellular calcium-sensing receptor (CaR) is a G protein coupled receptor (GPCR) that plays a key role in the regulation of extracellular calcium homeostasis, being expressed in all tissues related to this control (parathyroid glands, thyroid C-cells, kidneys, intestine and bones). The cloning of the CaR was immediately followed by the association of genetic human diseases with inactivating and activating mutations of the CaR gene: familial hypocalciuric hypercalce (mais) mia (FHH) and neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT) are caused by inactivating mutations of the CaR gene, whereas autosomal dominant hypoparathyroidism is secondary to activating mutations of the CaR gene. In spite of being rare, these diseases should be considered in the differential diagnosis of hypercalcemic and hypocalcemic disorders. Recognition of the important role of the CaR for the regulation of extracellular calcium homeostasis motivated the development of drugs that modulate the CaR function, by either activating (calcimimetic drugs) or antagonizing it (calcilytic drugs). These drugs have potential therapeutic implications, such as medical control of specific cases of primary and uremic hyperparathyroidism with calcimimetic drugs and a potential treatment for osteoporosis with a calcilytic drug.

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Estudo de mutações causadoras de cardiomiopatia hipertrófica em um grupo de pacientes no Espírito Santo, Brasil/ Study of mutations causing hypertrophic cardiomyopathy in a group of patients from Espirito Santo, Brazil/ Estudio de mutaciones causadoras de cardiomiopatía hipertrófica en un grupo de pacientes en Espírito Santo, Brasil

Marsiglia, Júlia Daher Carneiro; Batitucci, Maria do Carmo Pimentel; Paula, Flávia de; Barbirato, Clara; Arteaga, Edmundo; Araújo, Aloir Queiroz de
2010-01-01

Resumo em português FUNDAMENTO: A cardiomiopatia hipertrófica (CH) é a doença cardíaca hereditária mais frequente, causada por mutações nos genes codificadores para proteínas do sarcômero. Embora mais de 430 mutações tenham sido identificadas em vários continentes e países, não há relato de que isso tenha sido estudado no Brasil. OBJETIVO: Conduzir um estudo genético para identificar mutações genéticas que causam a CH em um grupo de pacientes no estado do Espírito Santo, (mais) Brasil. MÉTODOS: Usando a técnica SSCP, 12 exons dos três principais genes envolvidos com a CH foram estudados: exons 15, 20, 21, 22 e 23 do gene da cadeia pesada da β-miosina (MYH7), exons 7, 16, 18, 22 e 24 do gene da proteína C ligada à miosina (MYBPC3) e exons 8 e 9 do gene da troponina T (TNNT2). RESULTADOS: 16 alterações foram encontradas, incluindo duas mutações, uma delas possivelmente patogênica no gene MYBPC3 gene (p. Glu441Lys) e a outra patogênica já descrita no gene TNNT2 (p.Arg92Trp); 8 variações de seqüência raras e 6 variações de seqüência com frequência alélica maior do que 1% (polimorfismos). CONCLUSÃO: Com esses dados, é possível concluir que a genotipagem dos pacientes é factível em nosso meio. É possível que a variante p.Glu441Lys no exon 16 do gene MYBPC3 seja patogênica, resultando em um fenótipo mais leve do que o encontrado em associação com outras mutações. A variante p.Arg92Trp no exon 9 do gene TNNT2 não resulta em um fenótipo tão homogêneo como descrito anteriormente e pode levar à hipertrofia grave. Resumo em espanhol FUNDAMENTO: La cardiomiopatía hipertrófica (CH) es la enfermedad cardíaca hereditaria más frecuente, causada por mutaciones en los genes codificadores para proteínas del sarcómero. Aunque se hayan identificado más de 430 mutaciones en varios continentes y países, no hay relato de que esto se haya estudiado en Brasil. OBJETIVO: Conducir un estudio genético para identificar mutaciones genéticas que causan la CH en un grupo de pacientes en el estado de Espírito Sa (mais) nto, Brasil. MÉTODOS: Usando la técnica SSCP, se estudiaron 12 exones de los tres principales genes involucrados con la CH: exones 15, 20, 21, 22 y 23 del gen de la cadena pesada de la β-miosina (MYH7), exones 7, 16, 18, 22 y 24 del gen de la proteína C unida a la miosina (MYBPC3) y exones 8 y 9 del gen de la troponina T (TNNT2). RESULTADOS: Se encontraron 16 alteraciones, incluyendo dos mutaciones, una de ellas posiblemente patogénica en el gen MYBPC3 gen (p. Glu441Lys) y otra patogénica ya descrita en el gen TNNT2 (p. Arg92Trp); 8 variaciones de secuencia raras y 6 variaciones de secuencia con frecuencia alélica mayor que el 1% (polimorfismos). CONCLUSIONES: Con estos datos, es posible concluir que el genotipaje de los pacientes es factible en nuestro medio. Es posible que la variante p.Glu441Lys en el exón 16 del gen MYBPC3 sea patogénica, resultando en un fenotipo más leve que el encontrado en asociación con otras mutaciones. La variante p.Arg92Trp en el exón 9 del gen TNNT2 no resulta en un fenotipo tan homogéneo como el descrito anteriormente y puede llevar a hipertrofia grave. Resumo em inglês BACKGROUND: Hypertrophic cardiomyopathy (HC) is the most frequent cardiac hereditary disease, caused by mutations in sarcomere protein coding genes. Although more than 430 mutations have been identified in several continents and countries, there have been no reports of mutations in Brazil. OBJECTIVE: To carry out a genetic study to identify genetic mutations that cause HC in a group of patients in Espirito Santo, Brazil. METHODS: Using the SSCP technique, 12 exons from th (mais) e three main genes involved in HC were studied: exons 15, 20, 21, 22 and 23 of the β-myosin heavy chain gene (MYH7), exons 7, 16, 18, 22 and 24 of the myosin binding protein C gene (MYBPC3) and exons 8 and 9 of troponin T gene (TNNT2). RESULTS: 16 alterations were found, including two mutations, one of them possibly pathogenic in the MYBPC3 gene (p. Glu441Lys) and another pathogenic one, previously described in the TNNT2 gene (p.Arg92Trp), 8 rare sequence variations and 6 sequence variations with allelic frequency higher than 1% (polymorphisms). CONCLUSION: These data allow the conclusion that the genotyping of patients is feasible in our country. It is possible that the isolated p.Glu441Lys variant identified in exon 16 of the MYBPC3 gene is pathogenic, promoting a milder phenotype than that found when in association with other mutations. The p.Arg92Trp variant in the exon 9 of TNNT2 gene does not promote such a homogeneous phenotype as previously described and it can lead to severe hypertrophy.

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A investigação genética na surdez hereditária não-sindrômica/ Genetic investigation of non-syndromic hereditary deafness

Pfeilsticker, Leopoldo N.; Stole, Guita; Sartorato, Edi Lucia; Delfino, Denise; Guerra, Andréa Trevas Maciel
2004-04-01

Resumo em português A investigação genética na surdez possibilita diagnósticos cada vez mais precisos. Mais de 100 genes estão potencialmente envolvidos na deficiência auditiva não-sindrômica, responsáveis por 70% de todas as causas genéticas de perda auditiva. Uma mutação específica (35delG) no gene GJB2 que codifica a proteína Conexina 26 é a mais encontrada na surdez hereditária não-sindrômica. OBJETIVO: Investigamos a presença das mutações 35delG/GJB2, A1555G/12SeRNA (mais) e A7445G/tRNASer (UCN) em pacientes sem diagnóstico etiológico conclusivo. FORMA DE ESTUDO: Estudo clínico com coorte transversal. MATERIAL E MÉTODO: Foram avaliados 75 pacientes atendidos na Disciplina de Otorrinolaringologia-Cabeça e Pescoço da UNICAMP entre julho e dezembro de 2000 que satisfizeram os critérios propostos. Encontramos seis mutações, das quais quatro 35delG/GJB2, uma A7445G/tRNASer (UCN) e uma W172X/GJB2, ainda não descrita na literatura. CONCLUSÃO: A pesquisa das mutações associadas à perda auditiva é de fácil realização, esclarece a etiologia de alguns pacientes e a sua descoberta possibilita o aconselhamento genético. Resumo em inglês The precise diagnosis of hearing loss can be clarified by genetic investigation. Non-syndromic hearing loss is responsible for 70% of all genetic causes of hearing loss. More than 100 genes are potentially involved in non-syndromic hearing loss. A specific mutation (35delG) on the GJB2 gene that codifies Conexin 26 protein is the most common finding in non-syndromic hereditary hearing loss. AIM: In this study the presence of mutations 35delG, A1555G/12SeRNA and A7445G/tRN (mais) ASer (UCN) where investigated for patients with hearing loss of unknown cause. STUDY DESIGN: Clinical study with transversal cohort. MATERIAL AND METHOD: 75 outpatients from the Department of Otolaryngology and Head and Neck Surgery of the University of Campinas-UNICAMP were evaluated from July to December of 2000. A total of six mutations were found, four 35delG/GJB2, one A7445G/tRNASer (UCN) and W172X/GJB2, a mutation not yet described in previous literature. CONCLUSION: The investigation of mutations associated with hearing loss can be carried out easily, elucidates the etiology and allows genetic counseling of the family.

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Alterações moleculares associadas à hemocromatose hereditária/ Molecular changes associated with hereditary hemochromatosis

Santos, Paulo C. J. L.; Cançado, Rodolfo D.; Terada, Cristiane T.; Guerra-Shinohara, Elvira M.
2009-01-01

Resumo em português A hemocromatose hereditária (HH) é a mais comum doença autossômica em caucasianos e caracteriza-se pelo aumento da absorção intestinal de ferro, o qual resulta em acúmulo progressivo de ferro no organismo. A classificação da HH é realizada de acordo com a alteração genética encontrada, sendo os casos divididos em tipos 1, 2A, 2B, 3 e 4, quando a sobrecarga de ferro for associada aos genes HFE, HJV, HAMP, TFR2 e SLC40A1, respectivamente. Não existem estudos b (mais) rasileiros que avaliaram a presença de mutações em genes relacionados à fisiopatologia da HH (genes HJV, HAMP, TFR2 e SLC40A1), além da pesquisa das três mutações no gene HFE (C282Y, H63D e S65C). Porém, está descrito, nos estudos realizados no Brasil, que alguns pacientes com sobrecarga de ferro primária não são portadores da HH tipo 1 (associada ao gene HFE). Portanto, é de suma importância a identificação das características genéticas dessa população, uma vez que outras mutações nos genes HJV, HAMP, TFR2 e SLC40A1 podem estar associadas à fisiopatologia da doença, podendo haver interações entre os genes alterados, de forma que possa auxiliar no entendimento da fisiopatologia da HH em pacientes brasileiros. Resumo em inglês Hereditary Hemochromatosis (HH) is the most common autosomal disease in Caucasians. It is characterized by an increase in intestinal absorption of iron, which results in a progressive accumulation of iron in the body. The classification of HH is carried out according to the genetic alteration found; thus cases of HH are divided into Types 1, 2A, 2B, 3 and 4, when the iron overload is associated to the HFE, HJV, HAMP, TFR2 and SLC40A1 genes, respectively. There is research (mais) on the three HFE gene mutations (C282Y, H63D and S65C) in the Brazilian population however there are no Brazilian studies that evaluate the presence of mutations in other genes related to the pathophysiology of HH (HJV, HAMP, TFR2 and SLC40A1 genes). Nevertheless, studies conducted in Brazil have described that some patients with primary iron overload are not carriers of the Type 1 HH (associated with the HFE gene). Hence, it is very important to identify the genetic characteristics of this population, as mutations of the HJV, HAMP, TFR2 and SLC40A1 genes may be associated with the pathophysiology of the disease, and there may be interactions between mutations. These findings will help in understanding the pathophysiology of patients with HH in Brazil.

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Estudo das mutações C282Y, H63D e S65C do gene HFE em doentes brasileiros com sobrecarga de ferro/ Study of C282Y, H63D and S65C mutations in the HFE gene in Brazilian patients with iron overload

Cançado, Rodolfo D.; Guglielmi, Aline C. O.; Vergueiro, Carmen S. V.; Rolim, Ernani G.; Figueiredo, Maria Stella; Chiattone, Carlos S.
2007-12-01

Resumo em português Hemocromatose é uma das doenças genéticas mais freqüentes no ser humano e uma das causas mais importantes de sobrecarga de ferro. Os objetivos deste estudo foram determinar a freqüência das mutações C282Y, H63D e S65C do gene HFE em doentes brasileiros com sobrecarga de ferro, verificar a coexistência de anemia hemolítica hereditária, hepatite C e consumo excessivo de bebida alcoólica nestes doentes e avaliar a influência destas variáveis sobre os depósitos (mais) de ferro do organismo. Saturação da transferrina, ferritina sérica e análise das mutações C282Y, H63D e S65C do gene HFE, pelo método da PCR, foram determinadas em cinqüenta doentes com sobrecarga de ferro atendidos no Hemocentro da Santa Casa de São Paulo entre janeiro de 2000 e maio de 2004. A freqüência de mutação do gene HFE nos doentes com sobrecarga de ferro foi de 76,0% (38/50). Saturação da transferrina e ferritina foram significativamente maiores nos doentes homozigotos para a mutação C282Y confirmando a correlação entre genótipo C282Y/C282Y e maior risco de sobrecarga de ferro. A coexistência de hepatite C, consumo excessivo de bebida alcoólica ou anemia hemolítica hereditária estão implicados em aumento dos estoques de ferro e constituem fator de risco adicional em pacientes com mutação do gene HFE para a condição de sobrecarga de ferro. Resumo em inglês Hemochromatosis is one of the most frequent genetic diseases in humans and one of the most important causes of iron overload. The aims of this study were to determine the frequency of C282Y, H63D and S65C mutations of the HFE gene in Brazilian patients with iron overload, to verify the coexistence of chronic hemolytic anemia, hepatitis C and excessive alcohol consumption and to evaluate the influence of these variables on body iron deposits. Transferrin saturation, serum (mais) ferritin and C282Y, H63D and S65C HFE gene mutations (by PCR method) were determined in 50 patients with iron overload in the Hemocentro da Santa Casa de São Paulo between January 2000 and May 2004. The frequency of the HFE gene mutations in patients with iron overload was 76.0% (38/50). Transferrin saturation and serum ferritin were significantly higher in homozygous patients with the C282Y mutation confirming the correlation between the C282Y/C282Y genotype and a higher risk of iron overload. The coexistence of chronic hemolytic anemia, hepatitis C and excessive alcohol consumption are implicated in increased iron deposits and constitute additional risk factors in patients with HFE gene mutations for iron overload.

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Patologia molecular do receptor de sulfoniluréia (SUR1)

Reis, André F.; Velho, Gilberto
2000-10-01

Resumo em português O receptor de sulfoniluréia (SUR1) é uma subunidade dos canais de potássio ATP-dependentes expressos nas células beta pancreáticas, O papel deste receptor nos mecanismos de secreção da insulina foi bem demonstrado após a descrição de que mutações no seu gene codificador são responsáveis pela forma neonatal de hiperinsulinismo. O possível envolvimento de variantes deste gene na predisposição genética ao diabetes mellitus tipo 2 também tem sido estudado. (mais) Nesta revisão, discutimos os dados da literatura que abordam o envolvimento de alterações genéticas do SUR1 em patologias como o diabetes tipo 2, assim como nos mecanismos de secreção da insulina. Resumo em inglês The sulfonylurea receptor is a subunit of the ATP-sensitive potassium channel, which is expressed in the pancreatic beta cell. The central role of this receptor in glucose-induced insulin secretion was confirmed by description that mutations in this gene might result in hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. The possible role of SUR1 gene variants in the genetic susceptibility for type 2 diabetes mellitus has been studied. In this review, we discuss the results concern (mais) ing the genetic variations in SUR1 gene with diseases as type 2 diabetes mellitus and also with the mechanisms of insulin secretion.

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Bases Genéticas dos Distúrbios de Crescimento/ The Genetic Bases of Growth Abnormalities

Marui, Suemi; Souza, Silvia Leão Corral; Carvalho, Luciani R. S. de; Jorge, Alexander A. de Lima; Mendonça, Berenice B. de; Arnhold, Ivo J. Prado
2002-08-01

Resumo em português A integridade do eixo GHRH-GH-IGF-I é fundamental para o crescimento normal de um indivíduo. Mutações nos genes responsáveis por cada uma das etapas deste eixo resultam em baixa estatura grave. Podemos dividir os distúrbios de crescimento em: 1. Deficiência de GH associada a deficiências de outros hormônios hipofisários por alterações em fatores de transcrição envolvidos na organogênese hipofisária (HESX1/RPX, LHX3 e LHX4, PROP-1, PIT-1); 2. Deficiência i (mais) solada de GH (receptor do GHRH:GHRHR, GH-1, GH bioinativo); e 3. Insensibilidade ao GH (receptor de GH:GHR, gene da IGF-I e receptor da IGF-I:IGFR). Serão discutidos também os genes implicados na baixa estatura da Síndrome de Turner (SHOX) e Síndrome de Noonan (PTPN11). Atualmente estamos analisando no Laboratório de Hormônios e Genética Molecular da Disciplina de Endocrinologia da FMUSP - LIM 42 os genes HESX-1, LHX3, LHX4, PROP-1, GHRHR, GH-1, GHR, SHOX e PTPN11 em pacientes com baixa estatura e características clínicas e laboratoriais que sugerem o envolvimento destes genes. Resumo em inglês The integrity of the GHRH-GH-IGF-I axis is important for normal growth. Mutations in genes involved in any of the steps result in short stature. Disorders of this axis can be divided in: 1) GH deficiency combined with deficiencies of other pituitary hormones due to alterations in transcription factors involved in pituitary organogenesis (HESX1/RPX, LHX3 e LHX4, PROP-1, PIT-1); 2. Isolated GH deficiency (GHRH receptor, GH-1, bioinactive GH); and 3. GH insensitivity (GH rec (mais) eptor, IGF-I gene and IGF-I receptor). Genes involved in the short stature of Turner Syndrome (SHOX) and Noonan Syndrome (PTPN11) will be discussed. Presently our laboratory is studying HESX-1, LHX3, LHX4, PROP-1, GHRHR, GH-1, GHR, SHOX and PTPN11 genes in patients with short stature with clinical and hormonal features suggesting involvement of these genes.

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Polimorfismos genéticos: implicações na patogênese do carcinoma medular de tireóide/ Genetic polymorphisms: implications in the pathogenesis of medullary thyroid carcinoma

Rocha, Andreia Possatti da; Magalhães, Patrícia K. Ribeiro; Maia, Ana Luiza; Maciel, Lea Maria Zanini
2007-07-01

Resumo em português O carcinoma medular de tireóide (CMT) é uma neoplasia maligna rara, ocorrendo na forma esporádica ou hereditária. Mutações germinativas no proto-oncogene RET são responsáveis pelo CMT hereditário. No entanto, a maioria dos casos de CMT ocorre em indivíduos sem história familiar, na qual a patogênese da doença ainda é pouco compreendida. Os polimorfismos do gene RET são descritos na população geral assim como em pacientes com CMT. Embora estas variações (mais) alélicas aparentemente não confiram qualquer atividade transformadora no receptor RET, estudos sugerem que essas alterações genéticas podem modificar a suscetibilidade à doença e o fenótipo clínico em pacientes com CMT esporádico ou hereditário. Uma maior freqüência dos polimorfismos localizados nos exons 11 (G691S), 13 (L769L), 14 (S836S) e 15 (S904) é descrita em pacientes com CMT provenientes de países americanos e europeus. Na presente revisão, analisamos criticamente os resultados obtidos nos diferentes estudos e descrevemos a freqüência dos polimorfismos do RET em pacientes brasileiros com CMT esporádico. Resumo em inglês Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a rare malignant neoplasia, which may occur on sporadic form or on a hereditary basis. Germ line mutations in the RET proto-oncogene is responsible for hereditary MTC. However, most MTC occur in individuals without family history where the pathogenesis is still unclear. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the RET gene have been described in the general population as well as in patients with MTC. Even though these allelic variants (mais) do not seem to confer any transforming activity to the tyrosine kinase domain of the RET protein, cumulative studies suggest that they could modify disease susceptibility and clinical phenotype in patients with sporadic or hereditary MTC. Polymorphisms located in exons 11 (G691S), 13 (L769L), 14 (S836S), and 15 (S904S) seem to be over-represented in sporadic MTC patients from American and European countries. Here, we discuss the results obtained in different studies as well as describe the frequency of RET polymorphisms in Brazilian patients with sporadic MTC.

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Biomarcadores moleculares em câncer: implicações para a pesquisa epidemiológica e a saúde pública/ Molecular biomarkers in cancer: implications for epidemiological research and public health

Wünsch Filho, Victor; Gattás, Gilka J Figaro.
2001-06-01

Resumo em português O desenvolvimento das áreas de genética e biologia molecular tem sido admirável nas últimas décadas e isso tem repercutido intensamente na epidemiologia. Neste artigo, discute-se a ampliação das fronteiras da pesquisa epidemiológica em câncer com a incorporação das técnicas da genética e da biologia molecular. Examina-se o conhecimento atual dos biomarcadores de exposição e de suscetibilidade, o papel das mutações genéticas na carcinogênese, a aplicaç� (mais) �o destas nos estudos epidemiológicos e implicações para a prevenção. Perscrutando o meio interno dos indivíduos, a epidemiologia molecular e a genética representam um avanço tanto para a avaliação da exposição, quanto para a detecção de indivíduos suscetíveis, e possuem imenso potencial para ampliar a compreensão dos mecanismos da carcinogênese e dos efeitos de fatores de risco no câncer. Entretanto, por serem necessariamente mais invasivas, essas abordagens remetem a importantes questões no campo da ética. A comunidade científica de saúde pública e a sociedade devem guardar vigilância sobre os usos e aplicações deste novo conhecimento, avaliando seus desdobramentos à luz da bioética Resumo em inglês Identification of molecular biomarkers is a common result of current cancer epidemiological research. Both genetic and molecular epidemiology have enjoyed impressive developments in recent decades, with important repercussions on traditional epidemiological approaches. In this paper we evaluate the new frontiers of cancer epidemiology, incorporating both genetic and molecular biology approaches. We examine the current knowledge of molecular biomarkers for exposure and sus (mais) ceptibility to cancer, the role of gene mutations in carcinogenesis, and their application to epidemiological studies. By exploring the status of relevant biomarkers, these approaches become effective in evaluating exposure and susceptibility and show enormous potential for elucidating mechanisms of carcinogenesis and the effect of risk factors in cancer. However, these approaches are necessarily more invasive and raise several ethical issues for consideration by both researchers in public health and society as a whole.

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Mutações no gene da metilenotetrahidrofolato redutase e síndrome de Down/ Mutations in the methylene-tetrahydrofolate reductase gene and Down syndrome

Grillo, Laura Brunelli das Neves; Acácio, Gregório Lorenzo; Barini, Ricardo; Pinto Jr., Walter; Bertuzzo, Carmen Silvia
2002-12-01

Resumo em português Sindrome de Down (SD) é uma alteração genética e metabólica complexa atribuída à presença de três cópias do cromossomo 21. O cromossomo extra em 93% dos casos é de origem materna e é resultante de uma segregação anormal durante a meiose (não-disjunção). Com exceção da idade materna avançada, fatores de risco para a não-disjunção meiótica não estão bem estabelecidos. Um estudo preliminar sugeriu que o metabolismo anormal do folato e a mutação 67 (mais) 7 (C->T) no gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) podem ser fatores de risco maternos para a SD. A freqüência das mutações MTHFR 677 (C->T) e 1.298 (A->C) foram avaliadas em 36 mães de crianças com SD e em 200 indivíduos-controle. Os resultados demonstraram que as mutações 677 (C->T) e 1.298 (A->C) são mais prevalentes entre mães de crianças com SD do que nos controles. A heterozigose das duas mutações foi a combinação mais freqüente. O resultado desse estudo inicial sugere que mutações no gene da MTHFR seriam um fator de risco para a SD. Resumo em inglês Down syndrome (DS) is a complex genetic and metabolic disorder attributed to the presence of three copies of chromosome 21. The extra chromosome derives from the mother in 93% of cases and is due to abnormal chromosome segregation during meiosis (nondisjunction). Except for advanced age at conception, maternal risk factors for meiotic nondisjunction are not well established. A recent preliminary study suggested that abnormal folate metabolism and the 677 (C->T) mutation i (mais) n the methylene-tetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene may be maternal risk factors for DS. Frequency of the MTHFR 677 (C->T) and 1298 (A->C) mutations was evaluated in 36 mothers of children with DS and in 200 controls. The results are consistent with the observation that the MTHFR 677 (C->T) and 1298 (A->C) mutations are more prevalent among mothers of children with DS than controls. In addition, the most prevalent genotype was the combination of both mutations. The results suggest that mutations in the MTHFR gene are associated with maternal risk for DS

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Mutações no gene da metilenotetrahidrofolato redutase e síndrome de Down/ Mutations in the methylene-tetrahydrofolate reductase gene and Down syndrome

Grillo, Laura Brunelli das Neves; Acácio, Gregório Lorenzo; Barini, Ricardo; Pinto Jr., Walter; Bertuzzo, Carmen Silvia
2002-12-01

Resumo em português Sindrome de Down (SD) é uma alteração genética e metabólica complexa atribuída à presença de três cópias do cromossomo 21. O cromossomo extra em 93% dos casos é de origem materna e é resultante de uma segregação anormal durante a meiose (não-disjunção). Com exceção da idade materna avançada, fatores de risco para a não-disjunção meiótica não estão bem estabelecidos. Um estudo preliminar sugeriu que o metabolismo anormal do folato e a mutação 67 (mais) 7 (C->T) no gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) podem ser fatores de risco maternos para a SD. A freqüência das mutações MTHFR 677 (C->T) e 1.298 (A->C) foram avaliadas em 36 mães de crianças com SD e em 200 indivíduos-controle. Os resultados demonstraram que as mutações 677 (C->T) e 1.298 (A->C) são mais prevalentes entre mães de crianças com SD do que nos controles. A heterozigose das duas mutações foi a combinação mais freqüente. O resultado desse estudo inicial sugere que mutações no gene da MTHFR seriam um fator de risco para a SD. Resumo em inglês Down syndrome (DS) is a complex genetic and metabolic disorder attributed to the presence of three copies of chromosome 21. The extra chromosome derives from the mother in 93% of cases and is due to abnormal chromosome segregation during meiosis (nondisjunction). Except for advanced age at conception, maternal risk factors for meiotic nondisjunction are not well established. A recent preliminary study suggested that abnormal folate metabolism and the 677 (C->T) mutation i (mais) n the methylene-tetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene may be maternal risk factors for DS. Frequency of the MTHFR 677 (C->T) and 1298 (A->C) mutations was evaluated in 36 mothers of children with DS and in 200 controls. The results are consistent with the observation that the MTHFR 677 (C->T) and 1298 (A->C) mutations are more prevalent among mothers of children with DS than controls. In addition, the most prevalent genotype was the combination of both mutations. The results suggest that mutations in the MTHFR gene are associated with maternal risk for DS

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Prevalências das mutações 35delG/GJB2 e del (GJB6-D13S1830) em portadores de surdez não-sindrômica na população do Espírito Santo - Brasil/ Prevalence of 35delG/GJB2 and del (GJB6-D13S1830) mutations in patients with non-syndromic deafness from a population of Espírito Santo - Brazil

Cordeiro-Silva, Melissa de Freitas; Barbosa, Andressa; Santiago, Marília; Provetti, Mariana; Rabbi-Bortolini, Eliete
2010-08-01

Resumo em português Mutações no gene GJB2 constituem a principal causa de surdez genética de herança autossômica recessiva, sendo a mutação 35delG a mais comum em muitos grupos étnicos. Além da mutação 35delG em homozigose, a mutação também é encontrada em heterozigose composta, associada com outras mutações nos genes GJB2 ou GJB6. OBJETIVOS: Determinar a prevalência das mutações 35delG/GJB2 e del (GJB6-D13S1830) em portadores de deficiência auditiva neurossensorial, res (mais) identes no estado do Espírito Santo (Brasil). MATERIAL E MÉTODOS: Foram avaliados 77 indivíduos não relacionados, com perda auditiva neurossensorial de moderada a profunda. A mutação 35delG foi estudada através da técnica de PCR/RFLP e a mutação del (GJB6-D13S1830) foi rastreada por meio da técnica de PCR multiplex. RESULTADOS: 88,3% apresentaram genótipo normal para as mutações estudadas, 1,3% foram heterozigotos compostos, 3,9% homozigotos para a mutação 35delG, 6,5% heterozigotos para 35delG/GJB2. A frequência do alelo 35delG/GJB2 e do alelo del (D13S1830/GJB6) na amostra foi de 7,8% e 0,65%, respectivamente. CONCLUSÃO: Os dados obtidos confirmaram a existência das mutações estudadas em casos de perda auditiva neurossensorial na população do Espírito Santo/Brasil. Esses achados reforçam a importância do diagnóstico genético, que pode propiciar um tratamento precoce para crianças e aconselhamento genético para as famílias dos afetados. Resumo em inglês Mutations in GJB2 gene are the leading cause of deafness in autosomal recessive inheritance, and the 35delG mutation is the most common in many ethnic groups. Besides the 35delG mutation in homozygosis, the mutation is also found in compound heterozygosis, coupled with other mutations in genes GJB2 and GJB6. AIM: To determine the prevalence of 35delG/GJB2 and del (GJB6-D13S1830) mutations in patients with sensorineural hearing impairment in residents from the Espirito San (mais) to state, Brazil. MATERIALS AND METHODS: 77 unrelated individuals with moderate to profound sensorineural hearing loss were evaluated. The 35delG mutation was studied by PCR / RFLP; and the del (GJB6-D13S1830) mutation was screened by the technique of multiplex PCR. RESULTS: 88.3% had normal genotype for the studied mutations, 1.3% were compound heterozygotes, 3.9% homozygotic for the 35delG mutation, 6.5% heterozygotic for 35delG/GJB2. The frequency of 35delG/GJB2 and del (D13S1830/GJB6) alleles in the sample was 7.8% and 0.65%, respectively. CONCLUSION: The data confirmed the existence of the mutations studied in cases of sensorineural hearing loss in a population from Espírito Santo / Brazil. These findings reinforce the importance of genetic diagnosis, which can provide early treatment for children and genetic counseling for the affected families.

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Estudos genéticos e moleculares em um grande grupo de pacientes com malformações do córtex cerebral/ Genetics and molecular study in group of patients with malformations of cerebral cortex

Torres, Fábio Rossi; Souza-Kols, Daniela Aguiar de; Tsuneda, Simone Sayuri; Secolin, Rodrigo; Almeida, Iara Leda Brandão de; Lopes, Camila Fernanda; Rodrigues, Maria do Carmo Sousa; Montenegro, Maria Augusta; Marques-de-Faria, Antonia Paula; Guerreiro, Marilisa Mantovani; Llerena Jr, Juan Clinton; Cendes, Fernando; Lopes-Cendes, Iscia
2008-09-01

Resumo em português OBJETIVOS: As malformações do córtex cerebral (MCC) são uma causa importante de epilepsia. Nossas metas foram: triagem de mutações em genes associados às MCC (FLN1, LIS1, DCX e EMX2), investigar funcionalmente as mutações e mapear o locus para polimicrogiria perisylviana familiar. MÉTODOS: A triagem de mutações foi realizada por PCR, DHPLC e sequênciamento. Estudo funcional foi realizado por RT-PCR, PCR em tempo real e HUMARA. O estudo de ligação foi realiz (mais) ado por PCR e análise com programas Fragment Profiler® e MLINK®. RESULTADOS: Mutações deletérias foram identificadas em 3/108 pacientes. Uma mutação de splicing (G987C) em FLN1 foi identificada em duas pacientes aparentadas com heterotopia nodular periventricular. Mudança no padrão de inativação do cromossomo X é responsável pelas diferenças clínicas entre as pacientes. Uma substituição A1385C (H277P) foi identificada em LIS1 em um indivíduo com lissencefalia. Alterações neutras foram identificadas em DCX e EMX2. A análise de ligação identificou um locus em Xq27.2-Xq27.3 para polimicrogiria familiar. CONCLUSÃO: Mosaicismo, mutações em regiões não codificantes, deleções, rearranjos e casos atípicos podem estar contribuindo para a baixa freqüência de mutações identificadas. Esquizencefalia e polimicrogiria parecem não ter base genética relacionada com o gene EMX2. Um novo locus candidato em Xq27.2-Xq27.3 foi identificado para polimicrogiria perisylviana familiar. Resumo em inglês OBJECTIVES: Malformations of cerebral cortex (MCC) are an important cause of epilepsy. Our main goals were: to search for mutations in genes responsible for MCC (FLN1, LIS1, DCX and EMX2), to map the locus for familial perisylvian polymicrogyria and to investigate the molecular mechanisms of the mutations identified. Methods: Mutation screening was performed by PCR, DHPLC and sequencing. HUMARA and Real Time PCR were performed to study the molecular mechanisms of mutation (mais) s. Linkage analysis was carried out by PCR, Fragment profiler® and MLINK® software. RESULTS: Deleterious mutations were identified in 3/108 patients. We found a G987C splicing mutation in the FLN1 in two related patients with periventricular nodular heterotopia. Skewed X-chromosome inactivation was detected as the possible mechanism responsible for clinical differences observed in the two patients. An A1385C transversion (H277P) in LIS1 was identified in one patient with lisencephaly. Only neutral variants were identified in DCX and EMX2. Linkage analysis has detected a locus in Xq27.2-Xq27.3 for familial polymicrogyria. CONCLUSION: We believe that the low frequency of mutations identified may be due to mosaicism, mutations in non-coding regions, deletions and patients with atypical neuroimaging findings. Deleterious mutations in EMX2 were not found in patients with schizencephaly and polymicrogyria. We found a locus for familial perisylvian polymicrogyria in Xq27.2-Xq27.3.

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Mutações no gene TP53 em tumores malignos de mama: associação com fatores de risco e características clínico-patológicas, inclusive risco de óbito, em pacientes residentes no Rio de Janeiro/ TP53 mutation in malignant breast tumors: association with risk factors and clinical-pathological characteristics, including risk of death, in patients from Rio de Janeiro

Moura-Gallo, Claudia Vitória de; Simão, Tatiana de Almeida; Ribeiro, Fabiana Siqueira; Andrada-Serpa, Maria José; Cardoso, Luís Eduardo Bastos; Mendonça, Gulnar Azevedo e Silva
2004-06-01

Resumo em português No Brasil, o câncer de mama é a primeira causa de óbito por câncer entre mulheres, sendo o Rio de Janeiro o Estado que apresenta o maior coeficiente de mortalidade do país. Estudos que avaliam a sobrevida por câncer de mama têm indicado que vários fatores de ordem genética e molecular podem influenciar a evolução dos casos. O objetivo deste trabalho foi descrever mutações no gene TP53 em 120 pacientes com diagnóstico de carcinoma invasivo de mama, recrutadas (mais) no Instituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro, entre 1995 a 1997, e analisar as possíveis associações entre fatores de risco e presença de mutação e entre características do tumor, incluindo estas mutações e o risco de óbito. A análise molecular detectou 24 mutações no gene TP53 em 22 casos (18,3%), sendo que 2 casos apresentaram 2 mutações cada e, em um caso observamos o polimorfismo no éxon 6. As mutações encontradas eram: 14 com troca de sentido; 2 sem sentido; 2 silenciosas; 2 deleções; 1 inserção e 3 localizadas em íntron. Em relação aos fatores de risco estudados em associação à presença de mutação, observou-se que apenas o consumo de tabaco mostrou associação negativa (OR ajustado= 0,24 (0,06-0,88)). A análise multivariada utilizada para avaliar as características tumorais associadas ao risco de óbito mostrou que apenas a agressividade do tumor apresentou OR indicativo de risco (3,98, IC 95% 1,25-12,72). Estes resultados corroboram outros estudos que mostram que a mutação no gene TP53 pode ser um indicador de tumores de mama biologicamente mais agressivos, apesar de não ser o único parâmetro a ser considerado. Resumo em inglês Breast cancer is the leading cause of death due to cancer among women in Brazil and, the State of Rio de Janeiro presents the highest mortality coefficient of this disease in the country. Studies have shown that many genetic and molecular factors may be related to the outcome of cases. The aim of this study was to describe the frequency and types of mutations in the tumor suppressor gene TP53 in 120 patients with diagnosis of invasive breast carcinoma recruited from the I (mais) nstituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro from1995 to 1997, and to analyze the associations between these mutations and risk factors, and tumor characteristics, including the presence of TP53 mutations, and risk of death. The molecular analysis detected TP53 alterations in 22 cases (18.3%), of which 2 cases presented 2 mutations each; a polymorphism in exon 6 was observed in 1 case. The mutations found were: 14 missense, 2 nonsense, 2 silent, 2 deletions, 1 insertion and 3 located in introns which probably did not change the protein. The analysis of risk factors in relation to TP53 mutations showed that only tobacco consumption had an association (adjusted OR = 0.24 (0.06-0.88)). Multivariate analysis showed that only tumor aggressiveness showed an OR indicative of risk (3.98, IC 95% 1.25-12.72).These results are in agreement with previous studies, which report that the presence of TP53 mutations may indicate more aggressive breast tumors biologically although this is not the only parameter to be considered.

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Mutações no gene TP53 em tumores malignos de mama: associação com fatores de risco e características clínico-patológicas, inclusive risco de óbito, em pacientes residentes no Rio de Janeiro/ TP53 mutation in malignant breast tumors: association with risk factors and clinical-pathological characteristics, including risk of death, in patients from Rio de Janeiro

Moura-Gallo, Claudia Vitória de; Simão, Tatiana de Almeida; Ribeiro, Fabiana Siqueira; Andrada-Serpa, Maria José; Cardoso, Luís Eduardo Bastos; Mendonça, Gulnar Azevedo e Silva
2004-06-01

Resumo em português No Brasil, o câncer de mama é a primeira causa de óbito por câncer entre mulheres, sendo o Rio de Janeiro o Estado que apresenta o maior coeficiente de mortalidade do país. Estudos que avaliam a sobrevida por câncer de mama têm indicado que vários fatores de ordem genética e molecular podem influenciar a evolução dos casos. O objetivo deste trabalho foi descrever mutações no gene TP53 em 120 pacientes com diagnóstico de carcinoma invasivo de mama, recrutadas (mais) no Instituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro, entre 1995 a 1997, e analisar as possíveis associações entre fatores de risco e presença de mutação e entre características do tumor, incluindo estas mutações e o risco de óbito. A análise molecular detectou 24 mutações no gene TP53 em 22 casos (18,3%), sendo que 2 casos apresentaram 2 mutações cada e, em um caso observamos o polimorfismo no éxon 6. As mutações encontradas eram: 14 com troca de sentido; 2 sem sentido; 2 silenciosas; 2 deleções; 1 inserção e 3 localizadas em íntron. Em relação aos fatores de risco estudados em associação à presença de mutação, observou-se que apenas o consumo de tabaco mostrou associação negativa (OR ajustado= 0,24 (0,06-0,88)). A análise multivariada utilizada para avaliar as características tumorais associadas ao risco de óbito mostrou que apenas a agressividade do tumor apresentou OR indicativo de risco (3,98, IC 95% 1,25-12,72). Estes resultados corroboram outros estudos que mostram que a mutação no gene TP53 pode ser um indicador de tumores de mama biologicamente mais agressivos, apesar de não ser o único parâmetro a ser considerado. Resumo em inglês Breast cancer is the leading cause of death due to cancer among women in Brazil and, the State of Rio de Janeiro presents the highest mortality coefficient of this disease in the country. Studies have shown that many genetic and molecular factors may be related to the outcome of cases. The aim of this study was to describe the frequency and types of mutations in the tumor suppressor gene TP53 in 120 patients with diagnosis of invasive breast carcinoma recruited from the I (mais) nstituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro from1995 to 1997, and to analyze the associations between these mutations and risk factors, and tumor characteristics, including the presence of TP53 mutations, and risk of death. The molecular analysis detected TP53 alterations in 22 cases (18.3%), of which 2 cases presented 2 mutations each; a polymorphism in exon 6 was observed in 1 case. The mutations found were: 14 missense, 2 nonsense, 2 silent, 2 deletions, 1 insertion and 3 located in introns which probably did not change the protein. The analysis of risk factors in relation to TP53 mutations showed that only tobacco consumption had an association (adjusted OR = 0.24 (0.06-0.88)). Multivariate analysis showed that only tumor aggressiveness showed an OR indicative of risk (3.98, IC 95% 1.25-12.72).These results are in agreement with previous studies, which report that the presence of TP53 mutations may indicate more aggressive breast tumors biologically although this is not the only parameter to be considered.

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Rastreamento gênico da neoplasia endócrina múltipla tipo 2: experiência da Unidade de Endocrinologia Genética da USP/ Genetic screening of multiple endocrine neoplasia type 2: experience of the USP Endocrine Genetics Unit

Santos, Marcelo A.C.G. dos; Nunes, Adriana Bezerra; Abelin, Neusa; Ezabella, Marilza C.L.; Toledo, Rodrigo de Almeida; Lourenço Júnior, Delmar; Hayashida, Cesar Yoiti; Fonseca, Ivone Izabel M. da; Toledo, Sergio P. de Almeida
2006-02-01

Resumo em português A neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM-2) é uma síndrome tumoral hereditária que compreende: carcinoma medular de tireóide, hiperparatiroidismo primário, feocromocitoma e outras doenças não-endócrinas. Desde a identificação das primeiras mutações missense no RET associadas ao NEM-2, a detecção de mutações no RET adquiriu grande impacto no tratamento clínico da NEM-2, tais como o pronto diagnóstico e tratamento do CMT. Atualmente a tireoidectomia to (mais) tal possibilita real cura dos casos de CMT nos quais os diagnósticos moleculares foram efetuados precocemente. Depois de identificadas as mutações no RET, os demais familiares devem ser rastreados para esta mutação utilizando-se métodos como DGGE, SSCP, enzima de restrição, seqüenciamento e mini-seqüenciamento gênico. Apresentamos uma breve revisão da nossa experiência com seqüenciamento gênico direto do RET e DGGE. Em 50 pacientes com NEM-2 analisados por ambas as técnicas, não encontramos falsos resultados, sugerindo que o DGGE é uma metodologia de rastreamento adequada para mutações no proto-oncogene RET. Resumo em inglês Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2) is an inherited tumor syndrome that includes medullary thyroid carcinoma (MTC), primary hyperparathyroidism, pheochromocytoma and other non-endocrine diseases. Since the first RET missense mutations in association with MEN-2 were identified, RET mutation analysis had a great impact in the clinical management of MEN-2, such as in early diagnosis and treatment of MTC. Presently, early total thyroidectomy provides real cure of MTC (mais) for cases in which molecular diagnosis has been performed at early ages. After RET mutation identification, family members should be screened for this mutation by using methods as DGGE, SSCP, restriction enzyme, genetic sequencing or mini-sequencing. In this paper, we briefly review our experience with the direct RET gene sequencing and DGGE approaches. In 50 typical MEN-2 patients analyzed using both methods, we found no false results suggesting that DGGE is a reliable screening method for RET proto-oncogene mutation analysis.

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Hipotireoidismo Congênito: Recentes Avanços em Genética Molecular/ Congenital Hypothyroidism: Recent Advances In Molecular Genetics

Rubio, Ileana G. Sanches; Knobel, Meyer; Nascimento, Antonio C. do; Santos, Cecília L.; Toniolo, Jussara V.; Medeiros-Neto, Geraldo
2002-08-01

Resumo em português O hipotireoidismo congênito (HC), detectado em recém-nascidos rastreados ao nascer, é causado por anomalias na organogênese (agenesia, tireóide ectópica, hipoplasia tireóidea) ou por defeitos específicos na hormonogênese. Mais raramente, o hipotireoidismo congênito tem origem em defeitos genéticos centrais, localizados no eixo hipotálamo-hipófise ou em mutações do gene do TSH-beta ou no receptor de TSH. Defeitos específicos da hormonogênese são causados (mais) por mutações no gene codificador para a proteína transportadora de iodeto (NIS), no gene da peroxidase (TPO), no gene traduzindo a pendrina (síndrome de Pendred), no gene da tireoglobulina, além de mutações que afetam o receptor de hormônio tireóideo (resistência genética ao HT) ou aos vários defeitos no transporte de HT na circulação periférica. Na maioria dos casos, os defeitos genéticos indicados criam condições para fenótipo com bócio e grau variável de hipotireoidismo, podendo a mutação genética ter expressão variável durante a vida adulta. Resumo em inglês Congenital hypothyroidism (CH), as seen in the neonatal period, is predominantly caused by defects in the organogenesis (athyreosis, ectopic thyroid, thyroid hypoplasia) or by specific defects in hormonogenesis (dyshormonogenesis). Central hypothyroidism is rare, being linked to specific transcription factors involved in the maturation of the hypothalamic-pituitary axis or by mutations in the TSH-beta gene. Dyshormonogenesis may be caused by mutation coding for thyroid pr (mais) oteins such as the TSH receptor, the sodium-iodide symporter (NIS), the pendrin (Pendred's syndrome), thyroid peroxidase (TPO), thyroglobulin (Tg), thyroid dehalogenase, the receptor for thyroid hormone (TR-beta) or thyroid transport proteins (TBG, transthyretin). Usually, most of these defective genes will induce a phenotype with goiter and variable degree of hypothyroidism that may be present in the neonatal period or will gradually develop during post-natal life. Moreover, the genetic expression may be partial or total according to the specific mutation occurring in the involved genes.

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Genética molecular do hipotireoidismo congênito

Knobel, Meyer; Nogueira, Célia Regina; Medeiros-Neto, Geraldo
2001-02-01

Resumo em português O hipotireoidismo congênito (HC) ocorre, mundialmente, em 1/3000-4000 neonatos e pode ser classificado em permanente ou transitório. O HC primário é responsável pela maioria dos afetados, enquanto o secundário e terciário são raros. Nos países iodo-suficientes, a disgenesia tireóidea (DT) é a causa mais freqüente de HC. Os defeitos hereditários da síntese hormonal ocorrem em minoria de crianças portadoras de HC. Fatores ambientais, genéticos e auto-imunes (mais) concorrem na etiologia do HC, mas na maioria dos casos de DT a causa é obscura. Atribui-se aos genes envolvidos na ontogenia da glândula tireóidea, como os fatores de transcrição TITF1, TITF2, PAX-8 e receptor de TSH (TSHR), função patogenética na DT. Até o momento não foi descrita anormalidade no gene TITF1 como causa de HC, enquanto foram identificadas mutações no PAX-8 em cinco recém-nascidos com DT. Embora não envolvidas na DT, mutações inativadoras do TSHR podem produzir espectro de defeitos congênitos oscilando entre hipertirotropinemia com eutireoidismo e hipotireoidismo com hipoplasia glandular. A clonagem dos genes envolvidos na biossíntese dos hormônios tireóideos, como o da tireoperoxidase (TPO) e tireoglobulina (Tg), permitiu a identificação de mutações responsáveis por alguns casos de bócio e hipotireoidismo decorrente de defeito de incorporação de iodeto ou anormalidades na síntese de Tg. Recentemente, foi demonstrada a base molecular do defeito de transporte ativo de iodeto e da síndrome de Pendred, respectivamente, devidas a mutações no gene NIS (simportador de sódio e iodeto) e no gene PDS (pendrina). Em conclusão, grande parte dos pacientes com HC e DT não tem esclarecida, ainda, a causa molecular desta síndrome. Resumo em inglês Congenital hypothyroidism (CH) occurs in 1/3000-4000 neonates worldwide and may be classified as permanent or transient. Primary CH accounts for the majority of affected children, while secondary and tertiary CH are rare. In iodine-sufficient countries, thyroid dysgenesis (TD) is the most frequent cause of CH. Hereditary inborn errors of thyroid hormonogenesis account for about 10-20% CH children. Environmental, genetic and autoimmune factors have been implicated in the e (mais) tiology of CH, but in the majority of cases the cause of TD remains to be clarified. Candidates for playing a pathogenetic role in TD are genes involved in thyroid gland ontogeny, such as those of thyroid transcription factors TITF1, TITF2, PAX-8 and the TSH-receptor (TSHR). No abnormality in the TITF1 gene has yet been found in CH, while mutations in the PAX-8 gene were identified in at least 5 neonates with TD. Loss of function mutations of the TSHR gene, although not involved in TD, may produce a spectrum of congenital defects ranging from euthyroid hyperthyrotropinemia to overt hypothyroidism with a hypoplastic gland. The cloning of genes implicated in the biosynthesis of thyroid hormones, such as those of thyroperoxidase (TPO) and thyroglobulin (Tg), has led to the identification of mutations responsible for some cases of goitrous hypothyroidism due to iodide organification defect or abnormalities in Tg synthesis. Recently, the molecular basis of the iodide transport defect and Pendred’s syndrome were reported, due to mutations, respectively, on the NIS and PDS genes. In conclusion, we still do not have elucidated the molecular basis of TD, the most common of the defects affecting neonates with CH.

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Investigação genética da surdez hereditária: mutação do gene da Conexina 26/ Genetic investigation of hereditary deafness: connexin 26 gene mutation

Schmidt, Paula Michele da Silva; Tochetto, Tania Maria
2009-01-01

Resumo em português Nos últimos anos houve grande progresso na localização de genes associados à deficiência auditiva hereditária, possibilitando diagnósticos cada vez mais precisos e precoces. Mutações no gene da Conexina 26 (GJB2 - Cx26) causam deficiência auditiva. Pela facilidade e benefício do rastreamento de mutações no gene GJB2, o teste genético está se tornando um importante recurso na saúde pública. O objetivo foi realizar pesquisa bibliográfica sobre a mutação (mais) do gene da Conexina 26 e sua influência na audição. Foi realizado um levantamento bibliográfico por meio de busca eletrônica utilizando os descritores: perda auditiva, genética, triagem genética, Conexina 26, nas bases de dados MEDLINE, SciELO e LILACS, desde a década de 90 até os dias atuais. Concluiu-se que a mutação 35delG da Conexina 26 está potencialmente vinculada a alguns casos de perda auditiva não esclarecida. A pesquisa desta mutação poderia ser incluída na bateria de exames de investigação etiológica da surdez indeterminada, uma vez que esclarece a etiologia de alguns casos e a sua identificação possibilita o aconselhamento genético. Resumo em inglês In the last few years, great progress has been made in the search for genes associated to hereditary hearing impairment, allowing more precise and earlier diagnosis. Connexin 26 gene mutations (GJB2 - Cx26) cause hearing impairment. Due to the easiness and benefits of the screening of mutations on the gene GJB2, genetic testing is becoming an important resource in public health. The aim of the present study was to conduct a literature research about the mutation of the Co (mais) nnexin 26 gene and its influence in hearing. It was carried out a literature review through electronic search using the keywords: hearing loss, genetics, genetic screening, and Connexin 26, at the databases MEDLINE, SciELO and LILACS, from the 90s to the present days. The results indicate that the 35delG mutation of Connexin 26 is potentially associated to some cases of hearing loss that were not justified. The research regarding this mutation could be included in the battery of tests for etiologic investigation of undetermined deafness, possibly elucidating the etiology of some cases and allowing genetic counseling.

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Avaliação diagnóstica da cardiomiopatia hipertrófica em fase clínica e pré-clínica/ Diagnostic evaluation of hipertrophic cardiomyopathy in its clinical and preclinical phases

Mattos, Beatriz Piva e; Torres, Marco Antonio Rodrigues; Freitas, Valéria Centeno de
2008-07-01

Resumo em português A cardiomiopatia hipertrófica é uma doença de origem genética e caráter familiar, causada por mutações em genes codificantes de proteínas do sarcômero. Determina hipertrofia ventricular esquerda de grau variável, geralmente difusa, com predominante acometimento do septo interventricular. A ocorrência de formas assintomáticas com hipertrofia segmentar, de grau leve ou ausente, dificulta o diagnóstico e o rastreamento de formas familiares. A penetrância elevad (mais) a costuma ser incompleta, o que faz com que 20% a 30% dos adultos carreadores de mutações gênicas não expressem o fenótipo. A suscetibilidade à morte súbita e a possibilidade de expressão tardia tornam relevante o diagnóstico em fase pré-clínica. A investigação por meio do ecocardiograma Doppler e da ressonância magnética adicionada à análise detalhada do eletrocardiograma pode contribuir nesse processo. O diagnóstico genético-molecular identifica mutações em 60% a 80% dos casos. A complexidade, a demora e o elevado custo, aliados à insuficiente avaliação das relações genótipo/fenótipo restringem sua aplicação de rotina. O aprimoramento dos métodos de imagem e a introdução de técnicas moleculares mais simplificadas devem favorecer o diagnóstico clínico e pré-clínico da cardiomiopatia hipertrófica e possibilitar a futura introdução de medidas terapêuticas que possam impedir ou retardar o desenvolvimento da doença. Resumo em inglês Hypertrophic cardiomyopathy is a familial, genetic disease caused by mutations in genes encoding sarcomeric proteins. It is characterized by various deGrees of left ventricular hypertrophy, usually diffuse, predominantly involving the interventricular septum. The asymptomatic forms with mild or no segmental hypertrophy makes it difficult to establish the diagnosis and screening for familial forms. Its high penetrance is often incomplete and, as a result, 20% to 30% of adu (mais) lts who carry disease-causing gene mutations do not express the phenotype. The susceptibility to sudden death and likelihood of late expression makes establishing a preclinical diagnosis all the more important. The use of Doppler echocardiography and magnetic resonance imaging, in conjunction with a detailed ECG analysis, may be useful in this process. Molecular genetic studies can identify mutations in 60% to 80% of the cases. However, its complex, time-consuming and costly nature, coupled with an inadequate assessment of genotype-phenotype relationships, limits its routine application. Major advances in imaging methods and the introduction of more simplified molecular techniques may contribute to clinical and preclinical diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy, in addition to allowing implementation of therapeutic strategies to prevent or delay the development of the disease.

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Hipoplasia das células de Leydig/ Leydig cell hypoplasia

Latronico, Ana Claudia; Costa, Elaine Maria Frade; Mendonça, Berenice B.; Arnhold, Ivo Jorge Prado
2005-02-01

Resumo em português A hipoplasia das células de Leydig é uma forma rara e bem definida de pseudo-hermafroditismo masculino de herança autossômica recessiva. A inadequada diferenciação das células de Leydig fetais e, conseqüentemente, a baixa produção androgênica na vida intra-uterina e no período pós-natal resultam em ausência ou incompleta virilização em indivíduos com cariótipo 46,XY. Os portadores desta anomalia apresentam um amplo espectro clínico, desde um fenótipo f (mais) eminino normal até genitália externa masculina com micropênis, com baixas concentrações de testosterona e elevadas de LH. Mutações inativadoras no gene do receptor de LH/hCG têm sido identificadas em diversas famílias afetadas na última década. Entretanto, a baixa freqüência de mutações inativadoras neste gene e a falta de segregação de polimorfismos intragênicos entre os membros afetados de famílias com fenótipo típico de hipoplasia das células de Leydig, sugerem a heterogeneidade genética desta condição. Resumo em inglês The Leydig cell hypoplasia is a rare and well defined form of male pseudohermaphroditism with autosomal recessive inheritance pattern. An inadequate fetal testicular Leydig cell differentiation and, consequently a low androgenic production during intra uterine and post natal periods, result in absence or incomplete virilization in patients with 46,XY karyotype. These patients exhibit a wide clinical spectrum, ranging from complete female external genitalia to male externa (mais) l genital with micropenis, low serum testosterone levels associated with high LH levels. Inactivating mutations of the LH/hCG receptor gene have been identified in affected families in the last decade. However, the low frequency of inactivating mutations in this gene, and the lack of segregation of intragenic polymorphisms among affected members from families with typical phenotype of Leydig cell hypoplasia, suggest the genetic heterogeneity of this condition.

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Síndrome de Noonan: do fenótipo à terapêutica com hormônio de crescimento/ Noonan syndrome: from phenotype to growth hormone therapy

Malaquias, Alexsandra C.; Ferreira, Lize V.; Souza, Silvia C.; Arnhold, Ivo J. P.; Mendonça, Berenice B.; Jorge, Alexander A. L.
2008-07-01

Resumo em português A síndrome de Noonan (SN) é uma síndrome genética comum que constitui importante diagnóstico diferencial em pacientes com baixa estatura, atraso puberal ou criptorquidia. A SN apresenta grande variabilidade fenotípica e é caracterizada principalmente por dismorfismo facial, cardiopatia congênita e baixa estatura. A herança é autossômica dominante com penetrância completa. O diagnóstico é clínico, com base em critérios propostos por van der Burgt, em 1994. (mais) Recentemente, diversos genes envolvidos na via de sinalização RAS-MAPK foram identificados como causadores da SN: PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1 e MEK1. O tratamento com hormônio de crescimento (hrGH) é proposto para corrigir a baixa estatura observada nestes pacientes. Estudos recentes apontam que pacientes com SN por mutações no gene PTPN11 apresentam pior resposta ao tratamento com hrGH quando comparado com pacientes sem mutações no PTPN11. Este artigo revisará os aspectos clínicos, moleculares e do tratamento da baixa estatura de crianças com SN com hrGH. Resumo em inglês Noonan Syndrome (NS) is one of the most common genetic syndromes and it is an important differential diagnosis in children with short stature, delayed puberty and cryptorchidism. NS is characterized by dysmorphic facial features, congenital heart defects and short stature, but there is a great variability in phenotype. NS may occur in a pattern consistent with autosomal dominant inheritance with almost complete penetrance. The diagnosis is based on a clinical score system (mais) proposed by van der Burgt e cols. in 1994. In recent years, germline mutations in the components of RAS-MAPK (mitogen activated protein kinase) pathway have been shown to be involved in the pathogenesis of NS. Mutations in PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1 e MEK1 can explain 60-70% of NS molecular cause. Growth hormone therapy is proposed to correct the short stature observed in these patients. Recent studies suggest that the presence of PTPN11 mutations in patients with NS indicates a reduced growth response to short-term hrGH treatment. In this article, it is reviewed clinical and molecular aspects of NS and hrGH treatment for short stature.

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Neurofibromatose tipo 1 na infância: revisão dos aspectos clínicos/ Neurofibromatosis type 1 in childhood: review of clinical aspects

Darrigo Junior, Luiz Guilherme; Bonalumi Filho, Aguinaldo; D'Alessandro, Denise Silvia M.; Geller, Mauro
2008-06-01

Resumo em português OBJETIVO: Realizar uma revisão da literatura sobre neurofibromatose tipo 1 (NF1) em crianças e adolescentes, enfatizando as manifestações clínicas. FONTES DE DADOS: Artigos publicados, indexados na base de dados Medline e publicados entre 1998 a 2007, buscados pelos seguintes termos: "neurofibromatosis type 1", "neurofibroma", "von Recklinghausen" e "optic pathway gliomas". SÍNTESE DOS DADOS: A NF1 é uma doença genética autossômica dominante, crônica e progress (mais) iva, com incidência de 1/2.000 a 1/7.800 nascidos vivos. Tem sido observada em diferentes partes do mundo, em todas as raças e nos dois sexos. Metade dos casos representa mutações novas. A taxa de mutação para o gene NF1 é de 1/10.000, a qual se deve ao fato do gene ser grande e possuir estrutura interna atípica, que predispõe a deleções e mutações. O diagnóstico presuntivo da NF1 é feito por critérios clínicos. As três principais manifestações - neurofibromas, manchas café-com-leite e nódulos de Lisch - ocorrem em mais de 90% dos pacientes até a puberdade. CONCLUSÕES: Os cuidados com os pacientes com NF1 devem antecipar as principais complicações e oferecer um tratamento precoce. No aconselhamento genético, é importante informar pais e familiares a respeito do panorama geral da doença e suas possíveis complicações, enfatizando que a maioria dos pacientes apresenta vida saudável e produtiva. Resumo em inglês OBJECTIVE: To review clinical and diagnostic features of neurofibromatosis type 1 (NF1) in children and adolescents. DATA SOURCES: Articles published from 1998 to 2007 and retrieved by the words "neurofibromatosis type 1"; "neurofibroma", "von Recklinghausen" and "optic pathway gliomas" in Medline database. DATA SYNTHESIS: NF1 is a chronic and progressive autosomal dominant disorder with an incidence of 1/2,000 to 1/7,800 live births. There is no racial, geographic or gen (mais) der preference. Half of the cases represent new mutations, and the mutation rate for NF1 gene is 1/10.000. The high mutation rate of NF1 may reflect the fact that the gene is large and/or that it has an unusual internal structure, predisposing it to deletions and other mutations. The presuntive diagnosis of NF1 is made on clinical basis. The three main features - neurofibromas, café-au-lait spots and Lisch nodules - are present in more than 90% of all affected patients until puberty. CONCLUSIONS: The mainstay of care for patients with NF1 is anticipatory guidance and early detection and treatment of disease complications. Counseling of patients and their families should provide a realistic overview of possible clinical complications, while emphasizing that most individuals with NF1 have healthy and productive lives.

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Genética do transtorno bipolar/ Genetics of bipolar disorder

Michelon, Leandro; Vallada, Homero
2004-10-01

Resumo em português O Transtorno bipolar (TB) possui alta prevalência na população mundial e causa perdas significativas na vida dos portadores. É uma doença cuja herança genética se caracteriza por mecanismos complexos de transmissão envolvendo múltiplos genes. Na tentativa de identificar genes de vulnerabilidade para o TB, várias estratégias de investigação genética têm sido utilizadas. Estudos de ligação apontam diversas regiões cromossômicas potencialmente associadas a (mais) o TB, cujos marcadores ou genes podem ser candidatos para os estudos de associação. Genes associados aos sistemas monoaminérgicos e vias de sinalização intracelulares são candidatos para investigação da etiologia genética do TB. Novas técnicas de mapeamento de expressão gênica em tecidos especializados apontam para novos genes cujas mutações possam ser responsáveis pelo aparecimento da doença. Em virtude da complexidade do modo de transmissão do TB e de sua heterogeneidade fenotípica, muitas dificuldades são encontradas na determinação desses genes de vulnerabilidade. Até o momento, há apenas resultados preliminares identificando alguns genes associados à vulnerabilidade para desenvolver o TB. Entretanto, a compreensão crescente dos mecanismos epigenéticos de controle da expressão gênica e a abordagem dimensional dos transtornos mentais podem colaborar nas investigações futuras em genética psiquiátrica. Resumo em inglês Bipolar disorder (BD) is a worldwide highly prevalent mental disease. This disorder has a genetic inheritance characterized by complex transmission mechanisms involving multiple genes. Many investigation strategies have been put forward in order to identify BD susceptibility genes. Linkage studies reveal markers and candidate genes for the association studies. Monoaminergic system genes and intracellular signaling pathway genes are also important candidates to be investig (mais) ated in the etiology of this disorder. Recent techniques of gene expression mapping suggest novel genes whose mutations may be responsible for BD. Due to the complexity of the transmission pattern for BD and its phenotypic heterogeneity many difficulties have emerged to exactly define bipolar susceptibility genes. There is currently only preliminary results of genes associated with BD. However, the increasing understanding of gene expression regulation by epigenetic mechanisms and the dimensional approach to mental disorders can give directions for further research in psychiatric genetics.

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Resistência aos mineralocorticóides: pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1/ Mineralocorticoid resistance: pseudohypoaldosteronism type 1

Fernandes-Rosa, Fábio L.; Antonini, Sonir R.R.
2007-04-01

Resumo em português Pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1 (PHA1) é uma doença genética rara, caracterizada por vômitos, desidratação, baixo ganho pôndero-estatural e perda urinária de sal no período neonatal. Indivíduos afetados apresentam hiponatremia, hipercalemia, aumento da atividade de renina plasmática e concentrações muito elevadas de aldosterona plasmática, secundárias a uma resistência renal ou sistêmica à aldosterona. A forma sistêmica do PHA1 é a mais grave, havendo (mais) necessidade de reposição de doses altas de NaCl. Os sintomas persistem por toda a vida. Mutações inativadoras nos genes codificadores das sub-unidades do canal de sódio sensível à amilorida (ENaC) em homozigose ou heterozigose composta são responsáveis pelo quadro clínico de PHA1 sistêmico. A forma renal do PHA1 tem apresentação clínica mais leve, com necessidade de suplementação de doses baixas de NaCl. Os sintomas regridem no final do primeiro ano de vida. Mutações inativadoras do gene do receptor do mineralocorticóide (MR) estão associadas à forma renal do PHA1 em várias famílias afetadas. O padrão de herança é autossômico dominante, entretanto casos esporádicos têm sido relatados. No presente trabalho, discutimos as ações e os mecanismos de ação da aldosterona, e os aspectos clínicos e fisiopatológicos envolvidos nas síndromes de resistência aos mineralocorticóides. Adicionalmente, os aspectos clínicos e moleculares de uma família brasileira com PHA1 secundário à mutação R947X no gene do MR são discutidos. Resumo em inglês Pseudohypoaldosteronism type 1 (PHA1) is a rare genetic disease characterized by neonatal renal salt wasting, vomiting, dehydration and failure to thrive. Affected patients present hyponatremia, hyperkalemia, associated with high levels of plasma renin and aldosterone resulting from a renal or systemic resistance to aldosterone. The systemic form of PHA1 results in a severe phenotype, and high doses of salt supplementation are necessary. The symptoms are life-long recurre (mais) nt. This form is associated with autosomal recessive transmission. Homozygous or compound heterozygous loss of function mutations in the genes coding for the epithelial sodium channel (ENaC) subunities are responsible for this disease. The renal form of PHA1 results in a mild phenotype. Low doses of salt supplementation are required and usually the symptoms remit at the end of the first year of life. Heterozygous loss-of-function mutations in the mineralocorticoid receptor (MR) gene are associated with the renal form of PHA1 in the majority of the affected families but sporadic cases have been reported. In this review the mechanisms of aldosterone action and its effects are discussed. Additionally, clinical and molecular findings of a Brazilian family with the renal form of PHA1 caused by a nonsense mutation (R947X) in the MR gene are presented.

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Fisiopatologia das doenças falciformes: da mutação genética à insuficiência de múltiplos órgãos/ The pathophysiology of sickle cell disease: from the genetic mutation to multiorgan disfunction

Zago, Marco Antonio; Pinto, Ana Cristina Silva
2007-09-01

Resumo em português As principais alterações fisiopatológicas das doenças falciformes são revistas, levando em conta três níveis: a) moléculas e células, b) tecidos, c) organismo completo. Dedica-se especial atenção aos fenômenos inflamatórios crônicos, moléculas de adesão expressas anomalamente, interação entre hemácia falciforme, células endoteliais, leucócitos e plaquetas e fisiopatologia da vaso-oclusão. As manifestações clínicas mais importantes, como anemia, do (mais) r e insuficiência de múltiplos órgãos são abordadas. Além disso, os fatores que modulam a gravidade da doença falciforme, como os haplótipos, a co-herança de alfa-talassemia, mutações em genes relacionados a trombofilia e elevação da hemoglobina fetal são revistos. Resumo em inglês The most important pathophysiological abnormalities of sickle cell disease are reviewed, taking into account three levels: a) molecules and cells, b) tissues, c) organism as a whole. We dedicated especial attention to the chronic inflammatory phenomena, abnormally expressed adhesion molecules, the interaction among sickle cells, endothelial cells, leukocytes and platelets, and their role in the pathophysiology of vaso-occlusion. The clinical manifestations, like anemia, p (mais) ain crises and multiorgan dysfunction are covered. Factors that modulate disease severity, like the co-inheritance of a-thalassemia, gene mutations related to thrombophilia and the elevation of fetal hemoglobin are discussed.

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Raquitismo hipofosfatêmico: da clínica à genética molecular

Nunes, Adriana B.; Lazaretti-Castro, Marise
2000-04-01

Resumo em português O raquitismo hipofosfatêmico dominante ligado ao cromossomo X é a forma mais comum de raquitismo familial, e caracteriza-se por hipofosfatemia associada a hiperfosfatúria e metabolismo anormal da vitamina D. Existem outras formas de hiperfosfatúrias hereditárias, sugerindo um complexo processo de homeostase do fosfato. Como não está definida qual a lesão básica do distúrbio, torna-se difícil o esclarecimento da fisiopatologia. Recentemente, através da abordage (mais) m de clonagem posicional, foi identificado um forte gene candidato, o PEX, que seria o responsável pelo distúrbio. Diversos tipos de mutações no PEX foram encontradas em cerca de 60 famílias. Os recentes avanços genéticos no estudo dessa doença muito têm contribuído para melhorar o entendimento da sua fisiopatologia e do controle do equilíbrio do fosfato. Resumo em inglês X-linked hypophosphatemic rickets is the most common familial form of rickets and is characterized by hypophosphatemia associated to hyperphosphaturia and abnormal 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism. There are several other forms of hereditary hyperphosphaturias, which may indicate the complexity of phosphate homeostasis. As the basic damage has not been defined, its physiology comprehension is still unclear. Recently, using the positional cloning method, a strong candida (mais) te gene was identified: the PEX gene (Phosphate-regulating gene homologies to Endopeptidases on the X-chromosome), which seems to be the responsible for the disease. Many types of mutations in PEX were found in more than 60 families. The recent genetic advances in the study of this disease have allowed a much better understanding of its physiopathology.

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Síndrome de Berardinelli-Seip: descrição genética e metabólica de cinco pacientes/ Genetic and metabolic description of five patients with Berardinelli-Seip syndrome

Barra, Cristiane B.; Savoldelli, Roberta D.; Manna, Thais D.; Kim, Chong A.; Magre, Jocelyn; Porta, Gilda; Setian, Nuvarte; Damiani, Durval
2011-02-01

Resumo em português OBJETIVO: Descrever o perfil genético e metabólico de portadores da síndrome de Berardinelli-Seip (BSCL) acompanhados no Instituto da Criança do HC-FMUSP. SUJEITOS E MÉTODOS: Pacientes com as características clínicas da BSCL (n = 5), todas do sexo feminino, foram avaliadas com dosagens de glicose e insulina, lípides, leptina, enzimas hepáticas, análise de DNA, ultrassonografia abdominal. RESULTADOS: A deficiência de leptina e a hipertrigliceridemia foram consta (mais) tadas nas cinco pacientes. Três evoluíram para diabetes melito (DM). Quatro tiveram mutação no gene AGPAT2 e uma no gene CAV1. CONCLUSÃO: As alterações metabólicas mais precoces foram a hipertrigliceridemia e a resistência insulínica, culminando no surgimento do DM à época da puberdade, sendo as mutações no gene AGPAT2 as mais frequentes em nossa casuística. Resumo em inglês OBJECTIVE: To report the genetic and metabolic profile of patients with Berardinelli-Seip syndrome (BSCL) followed at Instituto da Criança, HC-FMUSP. SUBJECTS AND METHODS: Patients with clinical features of BSCL (n = 5), all female, were evaluated through serum levels of glucose, insulin, lipids, leptin, and liver enzymes. Abdominal sonography and DNA analysis were also performed. RESULTS: Leptin deficiency and hypertriglyceridemia were found in all the patients. Three p (mais) rogressed to diabetes mellitus. Four patients have mutations in AGPAT2 gene and one have a mutation in CAV1 gene. CONCLUSION: The earliest metabolic abnormalities were hypertriglyceridemia and insulin resistance, culminating in the onset of diabetes at the time of puberty. Mutations in the AGPAT2 gene were the most frequent in our patients.

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Leucemia: fatores prognósticos e genética/ Leukemia: genetics and prognostic factors

Hamerschlak, Nelson
2008-08-01

Resumo em português OBJETIVO: Apresentar as implicações da genética, particularmente das técnicas de citogenética, no diagnóstico e prognóstico das leucemias. FONTES DOS DADOS: Levantamento de artigos selecionados no MEDLINE, através dos programas educacionais da American Society of Hematology, Portal de Periódicos da CAPES, National Comprehensive Cancer Network e capítulos de livros. SÍNTESE DOS DADOS: Desde a descoberta por Peter C. Nowel e David Hungerford da translocação 9:2 (mais) 2 (cromossomo Philadelphia) em 1960, a genética passou a ter importante papel na hematologia, possibilitando, neste caso, o diagnóstico da leucemia mielóide crônica e abrindo portas para a pesquisa nesta área para toda a oncologia. Um ponto de altíssimo interesse é a implicação destes achados no prognóstico de diversos tipos de leucemia. Na leucemia mielóide aguda, o cariótipo é fundamental na decisão da terapêutica pós-remissão, e fatores moleculares definem o tratamento em indivíduos de cariótipo normal. Na leucemia mielóide crônica, a evolução clonal está associada à evolução para a fase blástica. Pacientes em uso de imatinibe com perda de resposta podem apresentar mutações do gene ABL. Finalmente, na leucemia linfóide aguda, fatores como hiperdiploidia, t 12:21, estão associados a bom prognóstico, ao passo que portadores da t 4:11 e t 9:22 são considerados de alto risco. CONCLUSÃO: A genética veio para ficar na hematologia e, em particular, no manuseio da leucemia e seus fatores prognósticos. Para a melhor evolução do paciente, estes estudos devem ser sempre realizados, e a conduta terapêutica adequada deve ser tomada. Resumo em inglês OBJECTIVE: To present the implications of genetics, particularly of cytogenetic techniques, for the diagnosis and prognosis of leukemia. SOURCES: A survey of articles selected from MEDLINE, American Society of Hematology educational programs, the CAPES web portal, the National Comprehensive Cancer Network and textbook chapters. SUMMARY OF THE FINDINGS: Since the discovery in 1960 by Peter C. Nowel and David Hungerford of the 9:22 translocation (the Philadelphia chromosome (mais) ), genetics has come to play an important role in hematology, in this case making it possible to diagnose chronic myeloid leukemia and opening doors to research avenues for the whole field of oncology. One point of great interest refers to the implications of these findings for the prognosis of a range of types of leukemia. In acute myeloid leukemia, the karyotype is of fundamental importance to postremission treatment decisions, and molecular factors determine the treatment of individuals with normal karyotypes. In chronic myeloid leukemia, clonal evolution is associated with progression to the blast crisis. Patients on imatinib who cease responding may have mutations on their ABL gene. Finally, in acute lymphoblastic leukemia, factors such as hyperdiploidy and t 12:21 are associated with good prognosis, whereas carriers of t 4:11 and t 9:22 are considered high risk patients. CONCLUSIONS: Genetics has come to stay as far as hematology and, in particular, the management of leukemia and its prognostic factors are concerned. These tests should always be carried out and the appropriate treatment adopted in the light of their results, so that optimal patient outcomes can be achieved.

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Genética Molecular das Epidermólises Bolhosas/ Molecular Genetics of Epidermolysis Bullosa

Almeida Jr, Hiram Larangeira de
2002-10-01

Resumo em português O estudo das alterações moleculares das epidermólises bolhosas tem contribuído para que se compreenda melhor essas enfermidades. Na epidermólise bolhosa simples a maioria dos casos está associada com alteração nas citoqueratinas basais 5 (gen KRT5) e 14 (gen KRT14), o que modifica o citoesqueleto na camada basal da epiderme, levando à degeneração dessa camada, formando bolha intra-epidérmica. Mutações na plectina (gen PLEC1), componente da placa interna do h (mais) emidesmossoma, levam também à clivagem intra-epidérmica. Na epidermólise bolhosa juncional vários gens estão envolvidos, em decorrência da complexidade da zona da membrana basal, todos levando ao descolamento dos queratinócitos basais na lâmina lúcida, pela disfunção da aderência entre esses e a lâmina densa. Alterações na laminina 5 (gens LAMA3, LAMB3 e LAMC2), integrina alfa6beta4 (gens ITGA6 e ITGB4) e colágeno XVII (gen COL17A1) foram descritas. Por fim, na epidermólise bolhosa distrófica apenas um gen está mutado, alterando o colágeno VII (gen COL7A1), principal componente das fibrilas ancorantes, produzindo clivagem abaixo da lâmina densa, variando fenotipicamente de acordo com a conseqüência da mutação. Outra aplicação importante dessas informações refere-se ao diagnóstico pré-natal, com a perspectiva no futuro da terapia gênica. Resumo em inglês New data regarding the molecular aspects of the heterogeneous group of epidermolysis bullosa has brought some important information about its pathogenesis. In epidermolysis bullosa simplex the majority of mutations are localized in the genes of the basal cytokeratin 5 (gene KRT5) and 14 (gene KRT14), cytolysis at this layer with intraepidermal blister is seen under light microscopy. Mutations of plectin (gene PLEC1), a protein found in the inner hemidesmosomal plaque, lea (mais) ds also to intraepidermal blisters. In junctional epidermolysis bullosa many proteins from the basal membrane zone are involved, such as laminin 5 (genes LAMA3, LAMB3 and LAMC2), integrin alpha6beta4 (genes ITGA6 and ITGB4) and collagen XVII (gene COL17A1), the dysfunction which leads to a subepidermal blister, at the level of the lamina lucida. In the third group, epidermolysis bullosa dystrophica, the mutations are localized in only one gene (gene COL7A1), where they alter the structure of collagen VII, the principal compound of anchoring fibrils, splitting the skin under the lamina densa. This information can also be used in the prenatal diagnosis of epidermolysis bullosa, with future perspectives of gene therapy.

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A expressão neurológica e o diagnóstico genético nas síndromes de Angelman, de Rett e do X-Frágil/ Neurological manifestation and genetic diagnosis of Angelman, Rett and Fragile-X syndromes

Veiga, Marielza Fernández; Toralles, Maria Betânia Pereira
2002-08-01

Resumo em português Objetivo: discutir os aspectos clínicos, eletroencefalográficos e os mecanismos genéticos de três síndromes neurogenéticas, que se identificam como entidades nosológicas no grupo heterogêneo de patologias que cursam com retardo mental e autismo. Fontes dos dados: os autores realizaram revisão literária sobre cada síndrome do estudo, atualizando as informações, correlacionando e caracterizando as manifestações neurológicas, assim como a descrição dos meca (mais) nismos genéticos e a identificação dos marcadores biológicos. Síntese dos dados: houve a confirmação de que a síndrome de Rett é uma doença genética, conseqüente à mutação no gene MECP2, com variações clínicas que podem ser explicadas por diferentes mutações nesse gene. A síndrome de Angelman tem quatro mecanismos genéticos responsáveis pela variação fenotípica e pelos diferentes riscos de recorrência. Na síndrome do X-Frágil, o grau de comprometimento cognitivo está relacionado com o número de repetições dos trinucleotídeos. Conclusões: os diferentes mecanismos genéticos das três síndromes são responsáveis pela variabilidade clínica. Com a identificação de marcadores biológicos, o diagnóstico será mais precoce, ademais, poderão ser identificadas novas e mais sutis formas de expressão. Resumo em inglês Objective: to discuss clinical and electroencephalographic aspects and the genetic mechanisms of three neurogenic syndromes that can be related to nosologic entities in the heterogenic pathological group presenting symptoms of mental retardation and autism. Sources: the authors carried out a bibliographic review on each syndrome involved, correlating and characterizing the neurological manifestations, as well as describing genetic mechanisms and identifying biological mar (mais) kers. Summary of the findings: the authors were able to confirm that Rett Sydrome is a genetic disease resulting from the mutation of the MECP2 gene and clinical variations can be explained by different mutations in this gene. Angelman syndrome has four genetic mechanisms responsible for phenotypic variations and different risks of recurrence. In Fragile-X syndrome, the degree of cognitive impairment is related to the number of trinucleotide repeats. Conclusions: different genetic mechanisms of the three syndromes are responsible for clinical variability. By identifying the biological markers, the diagnosis will be performed earlier and it will be possible to identify new subtle expressions of the disease.

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Influência genética sobre a doença de Alzheimer de início tardio/ Genetic influence on late onset Alzeimer's disease

Barros, Alessandra Chiele; Lucatelli, Juliana Faggion; Maluf, Sharbel Weidner; Andrade, Fabiana Michelsen de
2009-01-01

Resumo em português CONTEXTO: A doença de Alzheimer de início tardio (DAIT) representa a maior parte dos casos de doença de Alzheimer (DA). OBJETIVO: Revisar resultados relevantes para genes candidatos e de suscetibilidade para a DAIT. MÉTODOS: Revisão bibliográfica, a partir de 1990, empregando os bancos de dados PubMed e SciELO. RESULTADOS: Polimorfismos genéticos são mais relevantes para a DAIT que mutações, sendo que o alelo E*4 do gene APOE é o maior fator de risco conhecido (mais) até o momento. No entanto, outros genes vêm sendo investigados e existem dados disponíveis sobre a relação com DAIT para os genes da apolipoproteína CI, alfa-1-antiquimiotripsina, receptor sigma tipo 1, enzima conversora de angiotensina, alfa 2-macroglobulina, proteína relacionada ao receptor de LDL, interleucina 1 alfa e beta, paraoxonase, transportador de serotonina e receptores de serotonina. CONCLUSÕES: A DAIT tem etiologia multifatorial e um grande número de marcadores genéticos influencia em seu desenvolvimento. Essas variantes precisam ser investigadas na população brasileira, cuja formação étnica é distinta daquela de populações norte-americanas e europeias. Somente assim será possível a determinação do perfil genético de risco, que facilitará a detecção de indivíduos com maior probabilidade de desenvolver a doença. Resumo em inglês BACKGROUND: Late Onset Alzheimer's disease (LOAD) represents the majority of cases of Alzheimer's disease. OBJECTIVES: To review relevant results to candidate and susceptibility genes related to LOAD. METHODS: Bibliographic review, starting from 1990, utilizing PubMed and SciELO data banks. RESULTS: Genetic polymorphisms are more relevant for LOAD than mutations, and E*4 allele of APOE gene is the major risk factor known until now. Neverthless, other genes are being inves (mais) tigated and data are available about the relation with LOAD to the genes coding for apolipoprotein CI, antichymotrypsin, sigma receptor type 1, angiotensin converting enzyme, alfa 2-macroglobulin, LDL receptor related protein, interleucin 1 alfa and beta, paraoxonase, serotonin transporter and serotonin receptors. CONCLUSIONS: LOAD presents multifactorial etiology, and a broad number of genetic markers interferes with its development. They should be further pursued in the Brazilian population, in which ethnic background is distinct from North-american and European populations. Only with this data, a determination of the genetic risk profile will be feasible, and will improve the detection of the individuals at greater probability of developing the disease.

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A genética das síndromes hipertensivas endócrinas/ Genetic aspects of endocrine hypertensive disorders

Drager, Luciano F.; Krieger, José Eduardo
2004-10-01

Resumo em português A hipertensão arterial sistêmica está associada a altos índices de morbi-mortalidade e constitui um dos grandes problemas de saúde pública no mundo, dada sua alta prevalência e baixa porcentagem de controle com os tratamentos adotados. Este último problema é justificado, pelo menos em parte, porque ainda utilizamos medidas empíricas para o tratamento, ao invés de uma abordagem específica para cada caso. Os determinantes primários da hipertensão permanecem de (mais) sconhecidos na maioria dos pacientes, ao qual damos o nome genérico de hipertensão essencial ou primária. Estas limitações estão alicerçadas pelo conceito de que a hipertensão é uma doença complexa, poligênica em sua maioria e com direta interação com fatores ambientais, tais como dieta, ingestão de sal e obesidade, entre outras. A utilização de técnicas de biologia molecular tem trazido uma enorme contribuição para a compreensão de fenômenos biológicos complexos. Sabe-se que em uma minoria dos casos a hipertensão arterial ocorre pela presença de mutações específicas, ditas formas mendelianas, que resultam em ganho de função de transportadores do néfron distal, bem como de vários componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona com conseqüente retenção excessiva de sal. De interesse particular na endocrinologia, estas síndromes podem ser divididas em aumento na produção ou na atividade dos mineralocorticóides e estarão expostas nesta revisão. Resumo em inglês Arterial hypertension is associated with high morbidity and mortality indices and constitutes a major health problem worldwide, specially due to its high prevalence and low rate of control with the standard treatment. This problem can be explained, at least in part, because we still use empiric measures when choosing treatment options, instead of a rational approach for each case. The determinants of the hypertension remain unknown in the majority of patients and is desig (mais) nated as essential or primary hypertension. Hypertension is a model of complex disease in which several genes may be affected and influenced by a variety of environmental interactions, such as diet, salt and obesity, among others. The use of molecular biology strategies is offering new opportunities for the understanding of complex biological phenomena, like hypertension. However, only in a minority of cases, arterial hypertension occurs by individual specific mutations, called mendelian forms of hypertension, involving distal nefron transporter gene products. These syndromes are of particular interest since they highlight the importance of cell pathways that can be affected in the more common forms of hypertension.

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Terapia gênica em distrofias hereditárias de retina/ Gene therapy for inherited retinal dystrophies

Côco, Monique; Han, Sang Won; Sallum, Juliana Maria Ferraz
2009-08-01

Resumo em português As distrofias hereditárias de retina abrangem um amplo número de doenças caracterizadas por lenta e progressiva degeneração da retina. São o resultado de mutações em genes expressos em fotorreceptores e no epitélio pigmentado da retina. A herança pode ser autossômica dominante, autossômica recessiva, ligada ao X recessiva, digênica ou herança mitocondrial. Atualmente não há tratamento para essas doenças e os pacientes convivem com a perda progressiva da v (mais) isão. O aconselhamento genético e o suporte para reabilitação têm indicação nestes casos. Pesquisas envolvendo a base molecular e genética dessas doenças está continuamente em expansão e ampliam as perspectivas para novas formas de tratamento. Dessa forma, a terapia gênica, que consiste na inserção de material genético exógeno em células de um indivíduo com finalidade terapêutica, tem sido a principal forma de tratamento para as distrofias hereditárias de retina. O olho é um órgão peculiar para a terapia gênica, pois é anatomicamente dividido em compartimentos, imunologicamente privilegiado e com meios transparentes. A maioria das doenças oculares tem defeitos em genes conhecidos. Além disso, há modelo animal bem caracterizado para algumas condições. Propostas para pesquisa clínica em terapia gênica nas degenerações retinianas hereditárias com defeito no gene RPE65, recentemente tiveram aprovação ética e os resultados preliminares obtidos trouxeram grandes expectativas na melhora da qualidade de vida dos pacientes. Resumo em inglês The inherited retinal dystrophies comprise a large number of disorders characterized by a slow and progressive retinal degeneration. They are the result of mutations in genes that express in either the photoreceptor cells or the retinal pigment epithelium. The mode of inheritance can be autosomal dominant, autosomal recessive, X linked recessive, digenic or mitochondrial DNA inherited. At the moment, there is no treatment for these conditions and the patients can expect a (mais) progressive loss of vision. Accurate genetic counseling and support for rehabilitation are indicated. Research into the molecular and genetic basis of disease is continually expanding and improving the prospects for rational treatments. In this way, gene therapy, defined as the introduction of exogenous genetic material into human cells for therapeutic purposes, may ultimately offer the greatest treatment for the inherited retinal dystrophies. The eye is an attractive target for gene therapy because of its accessibility, immune privilege and translucent media. A number of retinal diseases affecting the eye have known gene defects. Besides, there is a well characterized animal model for many of these conditions. Proposals for clinical trials of gene therapy for inherited retinal degenerations owing to defects in the gene RPE65, have recently received ethical approval and the obtained preliminary results brought large prospects in the improvement on patient's quality of life.

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Você conhece esta síndrome?/ Do you know this Syndrome?

Marques, Silvio Alencar; Pereira, Fabíola de Paula; Stolf, Hamilton Ometto
2008-10-01

Resumo em português A síndrome de Rothmund-Thomson é distúrbio autossômico recessivo de expressividade variável associado a mutações do gene RecQL4. Caracteriza-se por poiquilodermia, alopecia, defeitos de crescimento e desenvolvimento, catarata juvenil, alterações dentárias e esqueléticas e predisposição ao câncer cutâneo e ao osteossarcoma. Relata-se caso de paciente de 29 anos de idade com lesões cutâneas desde a infância, catarata bilateral antes dos 20 anos e carcinoma espinocelular aos 26 anos de idade. Resumo em inglês Rothmund-Thomson syndrome is an autosomal recessive disorder of variable expression associated to mutations in the RECQL4 gene. Poikilodermatous rash, alopecia, growth and development defects, juvenile cataracts, dental abnormalities and predisposition to skin cancer and osteosarcoma are the main characteristics of this syndrome. The case of a 29-year-old woman with specific cutaneous lesions since childhood, bilateral cataracts before 20 years of age and squamous cell carcinoma at the age of 26 is reported.

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Visão atual da hemocromatose hereditária/ Current approach to hereditary hemochromatosis

Cançado, Rodolfo Delfini; Chiattone, Carlos Sérgio
2010-01-01

Resumo em português A hemocromatose hereditária (HH) está relacionada a diversos distúrbios do metabolismo do ferro que ocasionam sua sobrecarga tecidual. A HH clássica está associada às mutações do gene HFE (homozigose para C282Y ou duplo heterozigose para C282Y/H63D), sendo encontrada quase exclusivamente em descendentes do norte Europeu. A hemocromatose hereditária, quando não relacionada ao gene HFE, é causada por mutações de outros genes, recentemente identificados, envolvi (mais) dos no metabolismo do ferro. Hepcedina é o hormônio regulador do ferro que inibe a ferroportina, proteína exportadora de ferro dos enterócitos e dos macrófagos; um defeito na expressão do gene da hepcedina ou na sua função costuma ser a causa da maioria dos tipos de hemocromatose hereditária. Os alvos acometidos pela HH são órgãos e tecidos - fígado, coração, pâncreas, articulações e pele -, sendo a cirrose e o diabetes melito os sinais tardios da doença em pacientes com expressivo aumento da concentração hepática de ferro. Pacientes com diagnóstico estabelecido de hemocromatose hereditária e sobrecarga de ferro devem ser tratados com flebotomia para a obtenção de depleção do ferro do organismo; em seguida, com flebotomia de manutenção. As causas mais frequentes de morte por hemocromatose hereditária são câncer hepático, cirrose, miocardiopatia e diabete; entretanto, pacientes submetidos à depleção do ferro de maneira satisfatória e antes do desenvolvimento da cirrose ou da diabete podem ter sobrevida normal. Resumo em inglês Hereditary hemochromatosis refers to several inherited disorders of the iron metabolism that lead to tissue iron overload. Classical hereditary hemochromatosis is associated with mutations of the HFE gene (C282Y homozygotes or C282Y/H63D compound heterozygotes) and is almost exclusively found in populations of northern European descent. Non-HFE-associated hereditary hemochromatosis is caused by mutations in other recently identified genes involved in the iron metabolism. (mais) Hepcidin is an iron regulatory hormone that inhibits ferroportin-mediated iron export from enterocytes and macrophages. Defective hepcidin gene expression or function may underlie most forms of hereditary hemochromatosis. Target organs and tissues affected by hereditary hemochromatosis include the liver, heart, pancreas, joints, and skin, with cirrhosis and diabetes melittus representing late signs of disease in patients with very high liver iron concentrations. Patients with an established diagnosis of hereditary hemochromatosis and iron overload should be treated with phlebotomy to achieve body iron depletion followed by maintenance phlebotomy. The most frequent causes of death in hereditary hemochromatosis are liver cancer, cirrhosis, cardiomyopathy, and diabetes. However, patients who undergo successful iron depletion before developing cirrhosis or diabetes can have normal life expectancy.

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Variabilidade do fenótipo de pacientes com síndrome de Noonan com e sem mutações no gene PTPN11/ Phenotype variability in Noonan syndrome patients with and without PTPN11 mutation

Ferreira, Lize V.; Souza, Silvia A.L.; Montenegro, Luciana R.; Arnhold, Ivo J.P.; Pasqualini, Titania; Heinrich, Juan Jorge; Keselman, Ana Claudia; Mendonça, Berenice B.; Jorge, Alexander A.L.
2007-04-01

Resumo em português INTRODUÇÃO: Aproximadamente 50% dos pacientes com síndrome de Noonan (SN) apresentam mutações em heterozigose no gene PTPN11. OBJETIVO: Avaliar a freqüência de mutações no PTPN11 em pacientes com SN e analisar a correlação fenótipo-genótipo. PACIENTES: 33 pacientes com SN. MÉTODO: Extração de DNA de leucócitos periféricos e seqüenciamento dos 15 exons do PTPN11. RESULTADOS: Nove diferentes mutações missense no PTPN11, incluindo a mutação P491H, aind (mais) a não descrita, foram encontradas em 16 dos 33 pacientes. As características clínicas mais freqüentes dos pacientes com SN foram: pavilhão auricular com rotação incompleta e espessamento da helix (85%), baixa estatura (79%), prega cervical (77%) e criptorquidismo nos meninos (60%). O Z da altura foi de -2,7 ± 1,2 e o do IMC foi de -1 ± 1,4. Os pacientes com mutação no PTPN11 apresentaram maior freqüência de estenose pulmonar do que os pacientes sem mutação (38% vs. 6%, p Resumo em inglês INTRODUCTION: Around 50% of Noonan syndrome (NS) patients present heterozygous mutations in the PTPN11 gene. AIM: To evaluate the frequency of mutations in the PTPN11 in patients with NS, and perform phenotype-genotype correlation. PATIENTS: 33 NS patients (23 males). METHODS: DNA was extracted from peripheral blood leukocytes, and all 15 PTPN11 exons were directly sequenced. RESULTS: Nine different missense mutations, including the novel P491H, were found in 16 of 33 NS (mais) patients. The most frequently observed features in NS patients were posteriorly rotated ears with thick helix (85%), short stature (79%), webbed neck (77%) and cryptorchidism (60%) in boys. The mean height SDS was -2.7 ± 1.2 and BMI SDS was -1 ± 1.4. Patients with PTPN11 mutations presented a higher incidence of pulmonary stenosis than patients without mutations (38% vs. 6%, p

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Tumorigênese Molecular Tiroideana: Implicações Para a Prática Médica/ Molecular Thyroid Tumorigenesis: Implications for The Clinical Practice

Maciel, Rui M.B.
2002-08-01

Resumo em português Esta revisão apresenta aspectos de utilidade prática da tumorigênese tiroideana. O mais importante é a possibilidade de se fazer o diagnóstico genético precoce dos indivíduos portadores de mutações do gene RET em famílias com carcinoma medular de tiróide e neoplasia endócrina múltipla tipo 2. Além disso, discutem-se dados relativos à patogênese molecular dos carcinomas diferenciados da tiróide, relacionados aos rearranjos entre RET e outros genes no caso (mais) do carcinoma papilífero (RET/PTC) e entre PAX-8 e PPARg1 no carcinoma folicular da tiróide. A seguir, analisam-se as mutações que causam ganho de função no receptor de TSH, causadoras dos nódulos autônomos. Finalmente, apresenta-se o emprego do RNA mensageiro da tiroglobulina no seguimento de pacientes com câncer de tiróide. Resumo em inglês In this review we present practical aspects of thyroid molecular tumorigenesis. The most important issue is the molecular diagnosis of affected patients with RET mutations in families with medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia type 2. In addition, we discuss the molecular pathologenesis of differentiated thyroid carcinoma, like the data on RET/PTC rearrangements in papillary carcinoma and PAX8-PPARg1 rearrangement in follicular carcinoma. Subsequent (mais) ly, we present gain of function mutations in thyroid nodules and finally we conclude discussing the use of messenger RNA of thyroglobulin in the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer.

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Trombocitose essencial: o que é essencial saber/ Essential thrombocytosis: what is vital to know

Bittencourt, Rosane I.; Poncelet, Karin; Almeida, Antonio Carlos C.; Fassina, Katia; Onsten, Tor G.
2010-01-01

Resumo em português A trombocitose essencial (TE) faz parte do grupo de síndromes mieloproliferativas (SMP) cromossomo Philadelphia(Ph) negativas. Caracteriza-se pela hiperproliferação megacariocítica com consequente trombocitose periférica, favorecendo fenômenos trombo-hemorrágicos. Esta entidade estava esquecida até meados de 2005, quando as recentes publicações sobre as alterações moleculares na atividade da enzima tirosina quinase, JAK2, desencadeou um novo interesse sobre a (mais) patogenia, aspectos clínicos e terapêuticos da TE. A identificação das mutações de JAK2 e do gene MPL W515K, W515L e S505N impulsionou a nova proposta da Organização Mundial de Saúde (OMS) para reformular os critérios diagnósticos, reduzindo o número de plaquetas para 450x10(9)/L. O alicerce do tratamento são agentes redutores das contagens plaquetárias: hidroxiureia, anagrelide ou interferon associados à prevenção das complicações trombo-hemorrágicas. Não há um tratamento curativo para a TE, mas despontam perspectivas de que terapias alvo, bloqueadoras da mutação JAK2, possam incrementar o desfecho da doença. Inibidores de JAK2, específicos e inespecíficos, estão sendo estudados em fase I e II e parecem promissores num futuro próximo. Resumo em inglês Essential thrombocythemia (ET) is an acquired myeloproliferative Philadelphia negative disorder characterized by megakaryocytic hyperproliferation and persistent peripheral thrombocytosis with a tendency of thrombosis and hemorrhages. This entity was forgotten until 2005, when the recent identification of somatic mutations such as JAK2V617F and MPL W515L/K triggered off interest in the molecular pathogenesis, clinical aspects and therapeutic approach of ET. The presence o (mais) f molecular mutations changed the diagnostic criteria proposed by the World Health Organization, and nowadays the platelet count for which ET should be considered has dropped to 450 X 10(9) /L. Treatment is given according to risk stratification: in cases with high risk platelet reduction, therapy using drugs such as hydroxyurea, interferon or anagrelide is chosen. There is no drug known to cure ET and the current therapy is either to prevent thrombohemorrhagic events or reductions in the platelet count. The identification of the JAK2V617F mutation has opened an opportunity to develop new therapeutic target. JAK2 inhibitors are promising for the treatment of ET in the near future.

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Triagem de mutações nos receptores de Angiotensina II, AGTR1 e AGTR2 e avaliação dos polimorfismos C573T e A1166C do gene AGTR1 em pacientes com adrenarca precoce idiopática/ Mutation screening in Angiotensin II receptors, AGTR1 and AGTR2, and evaluation of AGTR1 polymorphisms C573T and A1166C in patients with premature adrenarche

Moura, Mônica S.F.; Melo, Mônica B. de; Longui, Carlos Alberto; Rocha, Mylene N.; Monte, Osmar
2006-10-01

Resumo em português Pubarca precoce é o aparecimento de pêlos pubianos antes dos 8 anos em meninas e 9 anos em meninos, sendo sua etiologia mais freqüente a adrenarca precoce idiopática, a longo prazo, associada à síndrome metabólica. Dentre os fatores envolvidos na gênese da adrenarca precoce podemos citar a Angiotensina II (Ang II), a qual promove proliferação celular e esteroidogênese, podendo agir através de dois receptores, o tipo 1 (AT1) e o tipo 2 (AT2). Com o intuito de e (mais) studar mutações dos genes dos receptores da AngII, foram avaliadas 50 crianças com diagnóstico de adrenarca precoce idiopática e comparadas ao grupo controle de indivíduos normais. Não foram detectadas mutações dos genes AGTR1 e AGTR2, contudo dois polimorfismos foram identificados no gene AGTR1: o polimorfismo C573T (localizado no exon 5) e o A1166C (na região 3' não codificadora). A freqüência do alelo polimórfico T573 foi de 35% nos pacientes e 38% nos controles. O alelo polimórfico C1166 esteve presente em 24% dos pacientes e em 26% dos controles. Não houve diferença significante entre os grupos, assim como não houve correlação entre a freqüência dos polimorfismos C573T e A1166C e as variáveis clínicas e laboratoriais dos pacientes, ou com sua história familial de síndrome metabólica. Resumo em inglês Precocious pubarche is the appearance of pubic hair before the age of 8 years in girls and 9 years in boys. The most frequent etiology is idiopathic precocious adrenarche, suggested, after long-term follow-up, to be associated with metabolic syndrome. One of the factors involved in the genesis of precocious adrenarche is Angiotensin II (Ang II), which promotes cell proliferation and steroidogenesis through type 1 (AT1) and type 2 (AT2) receptors. In order to study Ang II (mais) receptors mutations, 50 children with idiopathic precocious adrenarche were evaluated and compared to a control group of normal individuals. Mutations were not detected in the AGTR1 and AGTR2 genes; however, two polymorphisms were identified in the AGTR1 gene: the C573T (exon 5) and the A1166C (3' untranslated region). The polymorphic allele T573 was found in 35% of the patients and 38% of controls. The polymorphic allele C1166 was present in 24% of the patients and 26% of controls. There was no statistical difference between groups. There was also no correlation between the polymorphisms and clinical and laboratory findings, as well as their family history of metabolic syndrome.

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TRANSTHYRETIN GENE-MUTATIONS IN BRITISH AND FRENCH PATIENTS WITH AMYLOID NEUROPATHY

BHATIA, K; REILLY, M; ADAMS, D; DAVIS, MB; HAWKES, CH; THOMAS, PK; SAID, G; HARDING, AE

Five patients, two British and three French, with late onset amyloid neuropathy were found to have mutations of the transthyretin (TTR) gene associated with the Portuguese and German types of familial amyloid polyneuropathy. Familial amyloid polyneuropathy is rare in the United Kingdom and has not p...

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TRANSTHYRETIN GENE ANALYSIS IN EUROPEAN PATIENTS WITH SUSPECTED FAMILIAL AMYLOID POLYNEUROPATHY

REILLY, MM; ADAMS, D; BOOTH, DR; DAVIS, MB; SAID, G; LAUBRIATBIANCHIN, M; PEPYS, MB; THOMAS, PK; HARDING, AE

We investigated 99 patients from 64 European families (51 French, II British, one Italian and one Spanish) with suspected familial amyloid polyneuropathy (FAP) for transthyretin (TTR) gene mutations. Thirty-nine families were found to have point mutations causing the following amino acid substitutio...

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Síndrome de insensibilidade aos andrógenos: análise clínica, hormonal e molecular de 33 casos/ Androgen insensitivity syndrome: clinical, hormonal and molecular analysis of 33 cases

Melo, Karla F.S.; Mendonça, Berenice B.; Billerbeck, Ana Elisa C.; Costa, Elaine M.F.; Latronico, Ana C.; Arnhold, Ivo J.P.
2005-02-01

Resumo em português A síndrome de insensibilidade aos andrógenos (AIS) é uma doença com herança ligada ao cromossomo X que afeta pacientes com cariótipo 46,XY, nos quais há prejuízo total (forma completa, CAIS) ou parcial (PAIS) do processo de virilização intra-útero devido à alteração funcional do receptor de andrógenos (AR). Apresentamos uma revisão da AIS e do AR com os dados clínicos, hormonais e moleculares de 33 casos. Analisamos a região codificadora do gene do AR em (mais) 33 pacientes de 21 famílias, com quadro clínico e hormonal sugestivo de AIS. Onze pacientes (9 famílias) com diagnóstico de CAIS e 22 pacientes (12 famílias) com diagnóstico de PAIS. Identificamos mutações no gene do receptor androgênico e a etiologia da síndrome de insensibilidade aos andrógenos em 86% das 21 famílias estudadas: 100% das famílias com insensibilidade completa aos andrógenos e 75% das famílias com insensibilidade parcial aos andrógenos. Identificamos 9 mutações no AR descritas anteriormente na literatura (N705S, W741C, M742V, R752X, Y763C, R779W, M807V, R855C e R855H) e 7 mutações foram descritas pela primeira vez nesta casuística (S119X, T602P, L768V, R840S, I898F, P904R e IVS3 - 60 G>A). Resumo em inglês Androgen insensitivity syndrome (AIS) is a rare X-linked recessive condition in which patients with 46,XY karyotype have a complete (CAIS) or partial (PAIS) impairment of pre- and postnatal virilization due to mutations in the androgen receptor (AR). We present a concise revision of AIS and the AR and report the clinical, hormonal and molecular study of 33 subjects with AIS. The coding region of the AR was analyzed in 33 subjects with clinical and hormonal characteristics (mais) that suggested AIS. Eleven patients (9 families) had CAIS and 22 patients (12 families) had PAIS. Mutations in the AR were identified and the molecular diagnosis of AIS established in 100% of families with CAIS and 75% with PAIS. Nine mutations had been previously described (N705S, W741C, M742V, R752X, Y763C, R779W, M807V, R855C e R855H) and 7 mutations were first described in these cohort of patients (S119X, T602P, L768V, R840S, I898F, P904R e IVS3 - 60 G>A).

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Síndrome de Muckle-Wells em quatro membros de uma família/ Four cases of Muckle-Wells syndrome within the same family

Pereira, Ana Francisca Junqueira Ribeiro; Pereira, Luciana Baptista; Vale, Everton Carlos Siviero do; Tanure, Leandro Augusto
2010-12-01

Resumo em português A síndrome de Muckle-Wells é doença autossômica dominante rara, incluída no grupo das síndromes febris hereditárias. Caracteriza-se por episódios recorrentes e autolimitados de febre, urticária, artralgia, mialgia e conjuntivite, desde a infância, relacionados com a exposição ao frio. Mais tardiamente, há perda auditiva neurossensorial progressiva. Amiloidose, a principal complicação, desenvolve-se em cerca de 25% dos casos. Associa-se a mutações no gene (mais) NLRP3 (antes CIAS1) que codifica a criopirina, proteína reguladora da produção de citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina-1beta. Relata-se a ocorrência dessa doença incomum em quatro membros de uma única família. Resumo em inglês Muckle-Wells syndrome is a rare autosomal dominant disease that belongs to a group of hereditary febrile syndromes. It is characterized by recurrent and self-limited episodes of fever, urticaria, arthralgia, myalgia and conjunctivitis since childhood, which are related to exposure to cold temperatures. Lately, progressive sensorineural hearing loss occurs. Amyloidosis is the main complication and can be found in about 25% of the cases. It has been demonstrated that there (mais) is an association with mutations in the NLRP3 gene, which codifies cryopyrin, a protein responsible for regulating the production of proinflammatory cytokines, such as interleukin-1Beta. The authors report four cases of the disease within a family.

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Síndrome de Kallmann: uma revisão histórica, clínica e molecular/ Kallmann syndrome: a hystorical, clinical and molecular review

Ribeiro, Rogério Silicani; Abucham, Julio
2008-02-01

Resumo em português A síndrome de Kallmann (SK) é a associação de hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) e anosmia descrita por Maestre de San Juan, em 1856, e caracterizada como condição hereditária por Franz Josef Kallmann, em 1944. Muitos aspectos de sua patogenia, variabilidade fenotípica e genotípica foram desvendados nos últimos 15 anos. Conseqüentemente, tem sido difícil manter-se atualizado frente à rapidez que o conhecimento dessa condição é gerado. Nesta revisão, re (mais) sgatamos aspectos históricos pouco conhecidos sobre a síndrome e seus descobridores; incorporamos novas descobertas relacionadas à embriogênese dos neurônios olfatórios e produtores de GnRH. Esse processo é fundamental para compreender a associação de hipogonadismo e anosmia; descrevemos a heterogeneidade fenotípica e genotípica, incluindo mutações em cinco genes (KAL-1, FGFR1, PROKR2, PROK2 e NELF). Para cada gene, discutimos a função da proteína codificada na migração e maturação dos neurônios olfatórios e GnRH a partir de estudos in vitro e modelos experimentais e descrevemos características clínicas dos portadores dessas mutações. Resumo em inglês Kallmann syndrome (KS), the association of hypogonadotropic hypogonadism and anosmia, was described by Maestre de San Juan in 1856 and characterized as a hereditary condition by Franz Josef Kallmann in 1944. Many aspects such as pathogeny, phenotype and genotype in KS were described in the last fifteen years. The knowledge of this condition has grown fast, making it difficult to update. Here we review historical aspects of this condition and its discoverers and describe n (mais) ew findings regarding the embryogenesis of the olfactory bulb and GnRH secreting neuronal tracts that are important for understanding the association of hypogonadism and anosmia. Additionally, we describe the phenotypic and genotypic heterogeneity of KS, including five related genes (KAL-1, FGFR1, PROKR2, PROK2 e NELF), and discuss the function of each codified protein in migration and maturation of the olfactory and GnRH neurons, with data from in vitro and in vivo studies. Finally we describe the clinical phenotype of patients carrying these mutations.

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Síndrome de Cowden: relato de um caso/ Cowden's Syndrome: a new case report

Guimarães, Patrícia de Barros; Branco, Adeíza de Alencar; Carvalho, Elaine; Lima, Francisco Eduardo; Almeida, José Roberto; Santos, Josemir Belo dos; Villa, Luisa; Rodrigues, Sílvia Helena; Siqueira, Roberta; De Perreli, Tatiana
2002-12-01

Resumo em português A síndrome de Cowden (SC) ou síndrome de múltiplos hamartomas (SMH) é genodermatose rara de herança autossômica dominante e expressividade variável. É caracterizada por múltiplas lesões hamartomatosas de origem ectodérmica , mesodérmica e endodérmica. O órgão mais acometido é a pele, e as lesões mucocutâneas estão presentes em proporção que varia de 99 a 100% dos casos. Esses sinais precedem o desenvolvimento do câncer em vários anos, servindo como (mais) importantes marcadores clínicos na identificação de pacientes com alto rico para desenvolver câncer da mama e tireóide. Devido a associações com malignidades internas o diagnóstico precoce é essencial. O locus gênico para SC foi identificado no cromossomo 10q22-23. As mutações no gene supressor tumoral, PTEN/MMAC1, localizado no cromossomo 10q23, têm sido implicadas no desenvolvimento do câncer mamário. Os autores relatam um caso dessa rara entidade. Trata-se de paciente do sexo masculino com quadro clínico característico dessa síndrome. Resumo em inglês Cowden's Syndrome (CS) or Multiple Hamartoma Syndrome (MHS) is a rare genodermatosis of autossomal-dominant inheritance with variable expressivity. It is characterized by multiple hamartomatous lesions of ectodermal, mesodermal and endodermal origins. The organ system that most consistently manifests this syndrome is the skin. Mucocutaneous lesions are present in 99 to 100% of cases. These signs precede the development of cancer by several years, and they serve as importa (mais) nt clinical markers for identification of patients at high risk for malignancies of the breast or thyroid. Because of its potentially serious associations with internal malignancy, early and accurate diagnosis is essential. The gene locus for CS has been identified as chromosome 10 q22-23. Mutations in the human tumor suppressor gene, PTEN/MMAC1, located on the 10q23 chromosome, have been implicated in the development of breast cancer. The authors report a case of this rare entity, dealing with a male patient with the clinical characteristics of this syndrome.

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Síndrome de Chanarin-Dorfman/ Chanarin-Dorfman Syndrome

Garcia, Sheila de Oliveira; Deolindo, Aline de Lima; Pereira, Juliana
2010-01-01

Resumo em português A síndrome de Chanarin-Dorfman é uma doença rara autossômica recessiva, que pode estar associada à ictiose, caracteriza-se pela presença de gotículas lipídicas intracelulares em células dos mais variados tecidos, especialmente nos queratinócitos e granulócitos. Mutações no gene ABHD5, que codifica uma proteína da esterase/lipase/subfamília tioesterase, têm sido identificadas como o principal motivo da desordem. As manifestações extracutâneas são hetero (mais) gêneas, tanto em intensidade quanto em características. O envolvimento sistêmico pode incluir hepatoesplenomegalia, cataratas de dupla face, retardo de crescimento, miopatia, ataxia e perda auditiva neurossensorial bilateral.(1) Desde os primeiros relatos da síndrome,(1) apenas 30 pacientes foram descritos na literatura, a maioria proveniente de países do Oriente Médio.(2) O diagnóstico é confirmado pela presença de gotículas lipídicas em granulócitos de sangue periférico.(3) Resumo em inglês Chanarin-Dorfman syndrome is a rare autosomal recessive disease that may be associated with ichthyosis and is characterized by the presence of intracellular lipid droplets in the cells of many different tissues, in particular in keratinocytes and granulocytes. Mutations in the gene that encodes the ABHD5 protein of the esterase/lipase/thioesterase subfamily have been identified as the main cause of the disorder. The extracutaneous manifestations are heterogeneous, both in (mais) intensity and characteristics. Systemic involvement may include hepatosplenomegaly, double-sided cataracts, growth retardation, myopathy, ataxia and bilateral sensorineural hearing loss.(1) Since the first reports of the syndrome (1) only 30 patients have been described in the literature, mostly from Middle Eastern countries.(2) The diagnosis is confirmed by the presence of lipid droplets in granulocytes of peripheral blood.(3)

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Resistência do Mycobacterium tuberculosis à isoniazida por mutações em duas regiões diferentes do gene katG/ Isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis strains arising from mutations in two different regions of the katG gene

Siqueira, Helio Ribeiro de; Freitas, Flávia Alvim Dutra de; Oliveira, Denise Neves de; Barreto, Angela Maria Werneck; Dalcolmo, Margareth Pretti; Albano, Rodolpho Mattos
2009-08-01

Resumo em português OBJETIVO: Analisar e comparar as mutações em duas regiões diferentes do gene katG, responsáveis pela resistência à isoniazida (INH). MÉTODOS: As análises foram feitas em 97 cepas de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes isoladas de culturas de escarro provenientes do Centro de Referência Professor Hélio Fraga. Outras 6 cepas, sensíveis à INH, não apresentaram mutações e foram incluídas como controle. Duas regiões do gene katG (GenBank nº de acesso (mais) U06258) - região 1, do códon 1 até o códon 119, e região 2, do códon 267 até o códon 504 - foram amplificadas por PCR e sequenciadas para a identificação das mutações. RESULTADOS: Sete cepas eram resistentes à INH e não mostraram mutação nas duas regiões. Trinta cepas apresentaram mutações na região 1, que se caracterizou por um grande número de deleções, especialmente no códon 4 (24 cepas). A região 2 mostrou 83 mutações pontuais, principalmente no códon 315, com 73 casos de troca de serina (AGC) para treonina (ACC). A análise da região 2 permitiu o diagnóstico de resistência à INH em 81,4% das cepas. Nove cepas tiveram mutações somente na região 1, e isso permitiu o aumento de identificação de cepas resistentes à INH para 90,6%. CONCLUSÕES: O número de mutações do códon 315 foi elevado, compatível com os casos descritos no Brasil e em outros países, e a análise da região 1 aumentou a detecção de mutações em mais 9,2%. Resumo em inglês OBJECTIVE: To analyze and compare the mutations in two different regions of the katG gene, which is responsible for isoniazid (INH) resistance. METHODS: We analyzed 97 multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains isolated in cultures of sputum samples obtained from the Professor Hélio Fraga Referral Center, in Brasília, Brazil. Another 6 INH-sensitive strains did not present mutations and were included as controls. We used PCR to amplify two regions of the kat (mais) G gene (GenBank accession no. U06258)-region 1, (from codon 1 to codon 119) and region 2 (from codon 267 to codon 504)-which were then sequenced in order to identify mutations. RESULTS: Seven strains were resistant to INH and did not contain mutations in either region. Thirty strains carried mutations in region 1, which was characterized by a high number of deletions, especially at codon 4 (24 strains). Region 2 carried 83 point mutations, especially at codon 315, and there was a serine-to-threonine (AGC-to-ACC) substitution in 73 of those cases. The analysis of region 2 allowed INH resistance to be diagnosed in 81.4% of the strains. Nine strains had mutations exclusively in region 1, which allowed the proportion of INH-resistant strains identified to be increased to 90.6%. CONCLUSIONS: The number of mutations at codon 315 was high, which is consistent with cases described in Brazil and in other countries, and the analysis of region 1 resulted in a 9.2% increase in the rate at which mutations were identified.

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Resistência ao tratamento no linfoma de Burkitt: associação com mutações específicas no gene TP53?/ Treatment resistance in Burkitt's lymphoma: is it associated with specific mutations of the TP53 gene?

Magluta, Eliane P. S.; Klumb, Claudete E.
2008-02-01

Resumo em português O linfoma de Burkitt (LB) surge a partir de uma célula do centro germinativo que perde o controle da proliferação devido à ativação do gene c-myc. A resistência à apoptose é uma causa importante da falha à quimioterapia na maioria dos cânceres e também no LB. A taxa alta de apoptose observada no LB em fases iniciais da gênese do tumor é seguida pelo desenvolvimento subseqüente de inativação de vias que levam à apoptose da célula. Uma importante via que (mais) se encontra alterada no LB é a via mediada pela proteína p53. Essa via é importante para o controle da proliferação celular em resposta ao dano no DNA. Dados da literatura mostram uma correlação entre mutações do gene TP53 com resistência ao tratamento. No entanto, alguns estudos têm demonstrado que diferentes tipos de mutações podem conferir respostas diferentes das células à quimioterapia. Isso tem sido observado em nossos estudos que mostram que linhagens celulares do LB com mutações diferentes da p53 apresentam uma resposta diferenciada à apoptose induzida por drogas que atuam por essa via, como, por exemplo, a doxorrubicina. Diferentes tipos de mutações conferem fenótipos funcionais distintos, embora nem sempre ocorra uma perda da função, o que pode ser um importante componente da resistência à quimioterapia no LB. Nesse artigo revisamos a literatura com relação à resposta ao tratamento no LB e discutimos o papel das mutações do gene TP53 na resistência à quimioterapia nesses tumores. Resumo em inglês Burkitt's lymphoma (BL) originates from a germinative centre cell that loses proliferation control due to activation of the c-myc gene. Apoptosis resistance is a major cause of chemotherapy failure in most kinds of cancers, including BL. The high rate of apoptosis seen in the early steps of genesis of BL is followed by a subsequent development of inactivation of pathways leading to cell death by apoptosis. A major pathway known to be altered in BL is the one mediated by t (mais) he p53 protein. This pathway is important to control cell proliferation in response to DNA damage. Data from the literature show a correlation between TP53 gene mutations and treatment resistance. However, some studies have demonstrated that distinct types of mutations have the ability to confer different cell responses to chemotherapy. We found that BL cell lines bearing distinct mutations of p53 also present different responses to drug-induced apoptosis, when using drugs that act through this pathway, such as doxorubicin. Different types of mutations might confer distinct functional phenotypes. Loss of function does not always occur which may be considered an important component of chemotherapy resistance in BL. In this article we review publications regarding the response to treatment in BL while we discuss the role of TP53 gene mutations in chemotherapy resistance of these tumors.

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Rastreamento da mutação mitocondrial A1555G em pacientes com deficiência auditiva sensorioneural/ Screening of the mitochondrial A1555G mutation in patients with sensorineural hearing loss

Maniglia, Luciano Pereira; Moreira, Bruna Carolina Lemos; Silva, Magali Aparecida Orate Menezes da; Piatto, Vânia Belintani; Maniglia, José Victor
2008-10-01

Resumo em português A mutação mitocondrial A1555G é a principal alteração associada à surdez ocasionada pelo uso de aminoglicosídeos. OBJETIVO: Investigar a prevalência da mutação A1555G em pacientes com deficiência auditiva sensorioneural com e sem uso de antibióticos aminoglicosídeos. MATERIAL E MÉTODO: Estudo em amostras de 27 pacientes com surdez, como casos, e em 100 neonatos, com audição normal, como grupo controle. O DNA foi extraído de leucócitos de amostras de sang (mais) ue e "primers" específicos foram utilizados para amplificar o gene do citocromo b e a região que abrange a mutação A1555G do DNA mitocondrial, usando as técnicas da Reação em Cadeia da Polimerase e do Polimorfismo no Comprimento de Fragmentos de Restrição. DESENHO CIENTÍFICO: Estudo de casos em corte transversal. RESULTADOS: A região do gene do citocromo b foi amplificada, sendo confirmada a presença do DNA mitocondrial em todas as 127 amostras do estudo. A mutação A1555G não foi identificada nos 27 pacientes com deficiência auditiva e no grupo controle (100 neonatos). CONCLUSÕES: Os resultados são concordantes com estudos que relatam que a mutação A1555G não é prevalente nas Américas. Há interesse na determinação da real prevalência dessa mutação e na investigação de outras mutações que possam ocasionar deficiência auditiva associada ou não ao uso de aminoglicosídeos na população brasileira. Resumo em inglês The A1555G mitochondrial mutation is the main alteration associated with aminoglycoside-induced deafness. AIM: to investigate the prevalence of the A1555G mutation in patients sensorineural hearing loss patients with and without aminoglycosides antibiotic use. MATERIAL AND METHOD: a study of 27 cases with deafness as the sample, and 100 neonates with normal hearing as the control group. DNA was extracted from blood leukocyte samples, and specific oligonucleotide primers w (mais) ere designed to amplify the cytochrome b gene and the region which encloses the A1555G mutation of the mitocondrial DNA using the polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism. DESIGN: a cross-sectional case study. RESULTS: a region of the cytochrome b gene was amplified and the presence of the mtDNA was confirmed in all of the 127 cases. The A1555G mutation was not found in any of the 27 patients with hearing loss or the control group with 100 neonates. CONCLUSION: the results agree with studies stating that the A1555G mutation is not prevalent in the Americas. There is interest in establishing the real prevalence of this mutation and to investigate other mutations that may cause hearing loss, associated or not with the use of aminoglycosides, in the Brazilian population.

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Polipose juvenil: relato de 2 casos/ Juvenile polyposis: case two report

Torres Neto, Juvenal da Rocha; Santiago, Rodrigo Rocha; Prudente, Ana Carolina Lisboa; Mariano, Dan Rodrigues; Brito, Hugo Leite de Farias; Torres, Felipe Augusto do Prado; Torres, Júlio Augusto do Prado; Ramos, Fernanda Mendonça; Santana, Raquel Matos de
2010-06-01

Resumo em português A Polipose Juvenil é uma afecção rara e faz parte do grupo das poliposes hamartomatosas familiares (PHF). É uma síndrome autossômica dominante que pode ser desencadeada por mutações no gene SMAD4/DPC4 (que codifica um sinalizador intermediário de TGF-b). Caracteriza-se pelo aparecimento de 10 ou mais pólipos hamartomatosos (juvenis) no trato gastrintestinal, predominando no cólon. Costuma manifestar-se entre 4 e 14 anos de idade. Alguns pólipos adquirem focos (mais) adenomatosos apesar da natureza hamartomatosa das lesões e há chance de malignização. Relato de 2 casos de pacientes portadores de Polipose Juvenil colônica associada a focos de adenoma com displasia e revisão da literatura. Resumo em inglês Juvenile Polyposis Syndrome is a rare disease and is included in the Hamartomatous Familial Polyposis's (HFP) group. It's an autosomal dominant syndrome which can be determinated by SMAD4/DPC4 germline mutations (which codifies an intermediary mediator of TGF-b). It's characterized by 10 or more hamartomatous polyps (juveniles) throughout the gastrointestinal tract, especially in the colon. The symptoms usually appears between the ages of 4 and 14 years old. Some polyps c (mais) an acquire adenomatous changes despite the lesion's hamartomatous nature and there's chance of colorectum malignization. Case report of two patients with Juvenile Polyposis coli associated to adenomatous changes with dysplasia and literature review.

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PROP1 gene analysis in Portuguese patients with combined pituitary hormone deficiency

Lemos, MC; Gomes, L; Bastos, M; Leite, V; Limbert, E; Carvalho, D; Bacelar, C; Monteiro, M; Fonseca, F; Agapito, A; Castro, JJ

OBJECTIVE: Mutations of the PROP1 gene lead to combined pituitary hormone deficiency (CPHD), which is characterized by a deficiency of GH, TSH, LH/FSH, PRL and, less frequently, ACTH. This study was undertaken to investigate the molecular defect in a cohort of patients with CPHD. DESIGN, PATIENTS AN...

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Os genes ERCC1 e RRM1 no carcinoma broncopulmonar/ ERCC1 and RRM1 genes in lung cancer

Carvalho, Lina; Silva, António; Andrade, Cláudia; Barroso, Cláudia; Farinha, Cláudia; Fernandes, José Carlos; Landeiro, Raquel
2009-08-01

Resumo em português No cancro do pulmão, ainda não se obteve sobrevivência expressiva dos doentes que se apresentam em estádios não cirúrgicos. Os doentes com carcinoma de não pequenas células são tratados com platina e outros fármacos, para os quais se podem caracterizar actualmente marcadores preditivos de resposta terapêutica. Procedeu-se a uma revisão da literatura, tendo como alvo o papel dos genes ERCC1 e RRM1 na resposta à quimioterapia baseada na platina e na gemcitabina (mais) . Actualmente, a expressão destes genes é encarada como preditiva de resposta à quimioterapia em doentes com adenocarcinomas e carcinomas epidermóides, orientando a terapêutica personalizada. Dados publicados demonstram a utilidade da quimioterapia individualizada, de acordo com os níveis individuais de ERCC1. Estes também são influenciados por variabilidade genética. Assim, a presença de certos polimorfismos, como são os códãos 118 C/T e C8092A, parecem estar relacionados com a carcinogénese, resistência aos citostáticos, tempo de sobrevida e até com o prognóstico. Estudos clínicos e laboratoriais demonstraram também que a elevada expressão do gene RRM1 no NSCLC tem impacto no fenótipo do tumor e na resposta variável à quimioterapia. Doentes submetidos a ressecção cirúrgica, cujos tumores apresentavam expressão aumentado do gene RRM1, têm maior sobrevivência do que os doentes com baixa expressão. No entanto, os doentes com NSCLC avançado sujeitos a quimioterapia com gemcitabina e cisplatina apresentam um pior prognóstico se o tumor apresentar expressão aumentada do gene RRM1. Resumo em inglês In lung cancer, expressive survival has not yet been achieved in non surgical stages. Non -small cell lung cancer (NSCLC) patients are treated with platinum and other drugs. To choose these agents we can actual ly define predictive biomarkers to preview therapeutic response. A literature revision was done in order to define the role of ERCC1 e RRM1 genes in the response to chemotherapy based in platinum and gemcitabine respectively. The expression of these genes is faced (mais) as a predictive marker to the chemotherapy response in patients with adenocarcinomas and squamous cell carcinomas, providing a personalized therapy. Published data supports this behaviour and is useful to individualize therapy accordingly to individual levels of ERCC1 which are modified by genetic mutations. Polymorphisms in codons 118 C/T and C8092A, seem to influence the carcinogenesis, cytostatic resistance, survival and even the prognosis. Clinical and laboratorial trials showed that high expression of RRM1 gene in NSCLC has impact in the tumoral phenotype. Patients having done surgical ressection and presenting high expression of RRM1 have better survival than those with lower expression. However, patients with advanced NSCLC and treated with chemotherapy with gemcitabine and cisplatin appear to have a poor outcome if the tumor express elevated levels of RRM1 gene.

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O papel da prolactina no lúpus eritematoso sistêmico: onde estamos/ The prolactin role in systemic lupus erythematosus: where we are

Glezer, Andrea; Paraiba, Diane Belchior; Carvalho, Jozélio Freire de
2009-04-01

Resumo em português A prolactina (PRL) é um hormônio fundamental para a galactopoiese, porém, desempenha também outras diversas funções no papel de citocina, como a imunomodulação. A PRL é secretada pela maioria das células do sistema imunológico, estimulando a proliferação, diferenciação e maturação de linfócitos T e B, amplificando a ação de IL-2 e promovendo a inibição da apoptose dessas células. Há diversas evidências da participação da PRL na fisiopatologia da (mais) s doenças autoimunes, especialmente do lúpus eritematoso sistêmico (LES), epidemiológicas e provenientes de estudos em modelos animais, in vitro e in vivo. A presença da PRL monomérica, biologicamente ativa, correlaciona-se com a atividade lúpica, enquanto que a macroprolactinemia, caraterizada pela presença de um anticorpo anti-PRL, se correlaciona negativamente. Há ainda pontos que merecem melhor esclarecimento: Qual a origem da PRL nos pacientes com hiperprolactinemia (hipofisária versus extra-hipofisária)? Há aumento da bioatividade da PRL? Há mutações ou polimorfismos no gene da PRL ou de seu receptor? O tratamento da hiperprolactinemia ou o uso de agonistas da PRL podem mudar a história natural do LES? Resumo em inglês Prolactin (PRL) is a fundamental hormone to galactopoiesis. Nevertheless, it has many other actions, including a cytokine that modulates immune system. Most of immune cells secretes PRL, which stimulates proliferation, differentiation and maturation of T and B lymphocytes, amplifies IL-2 action and inhibits lymphocytes apoptosis. There are many evidences of the role of PRL in physiopathology of autoimmune diseases, especially systemic lupus erythematosus (SLE), as shown b (mais) y data from epidemiologic and animal models studies, in vitro and in vivo. Monomeric PRL, the biologic active isoform, correlates positively to lupus activity, while macroprolactinemia, characterized by an autoantibody anti-PRL, correlates negatively. There are still some issues that deserve more studies: which is the PRL origin in hyperprolactinemic patients (pituitary versus extrapituitary)?; is PRL bioactivity increased?; is there any mutations or polymorphisms in PRL gene and PRL receptor gene?, can hyperprolactinemia treatment or PRL antagonist change SLE natural history?

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Novel progranulin mutation: Screening for PGRN mutations in a Portuguese series of FTD/CBS cases

Guerreiro, RJ; Santana, I; Bras, JM; Revesz, T; Rebelo, O; Ribeiro, MH; Santiago, B; Oliveira, CR; Singleton, A; Hardy, J

Mutations in the progranulin (PGRN) gene were recently described as the cause of ubiquitin positive frontotemporal dementia (FFD) in many families. Different frequencies of these genetic changes have been reported in diverse populations leading us to determine if these mutations were a major cause o...

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Neurofibrossarcoma associado a neurofibromatose/ Neurofibrosarcoma associated to neurofibromatosis

Silva, Alcino Lázaro da; Quirino, Venício do Amaral
1998-08-01

Resumo em inglês The clinical and pathological aspects of neurofibromatosis are summarized and an updated pathogeny of the tumor is made. The malignancy of the NFS senns to be linled to the NF - 1 gene mutations, with loss of the suppressor gene in the chromosone 17 pl. The surgical treatment is always useful because it lowers the pressure and relieves the patient.

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Mutação mitocondrial C1494T, deficiência auditiva e uso de antibióticos aminoglicosídeos/ C1494T mitochondrial dna mutation, hearing loss, and aminoglycosides antibiotics

Postal, Mariana; Palodeto, Bruna; Sartorato, Edi Lúcia; Oliveira, Camila Andréa de
2009-12-01

Resumo em português Tendo em vista a complexidade do mecanismo da audição, não é difícil compreender que a deficiência auditiva possa resultar de ampla variedade de anomalias geneticamente determinadas, bem como de diversos fatores ambientais. Mutações específicas no gene 12S rRNA em DNA mitocondrial são responsáveis por perda da audição não-sindrômica de herança materna, e pelo aumento da susceptibilidade ototóxica dos antibióticos aminoglicosídeos. OBJETIVO: Neste trabal (mais) ho, nós avaliamos a presença da mutação C1494T entre os indivíduos ouvintes e com deficiência auditiva que utilizaram aminoglicosídeos e os que não tiveram contato com o antibiótico. MATERIAL E MÉTODO: Foram estudados 20 pacientes com deficiência auditiva neurossensorial não-sindrômica sem histórico de sensibilização aos aminoglicosídeos e 40 recém-nascidos, prematuros e de alto-risco que utilizaram a droga ototóxica, dos quais 20 eram ouvintes e 20 com perda auditiva. As amostras foram analisadas por PCR-RFLP com a enzima de restrição Hph I. FORMA DE ESTUDO: Experimental. RESULTADOS: A mutação mitocondrial C1494T no gene 12S rRNA não foi detectada em nenhuma das amostras analisadas. CONCLUSÃO: Nossos dados sugerem que a deficiência auditiva dos indivíduos analisados não está relacionada com a ototoxicidade da mutação C1494T, demonstrando que esta mutação não é frequente em nossa população. Resumo em inglês In view of the complex mechanism of hearing, it is not difficult to understand that hearing impairment may result from a wide variety of genetically determined anomalies and various environmental factors. Specific mutations in the mitochondrial DNA 12S rRNA gene are responsible for maternally inherited non-syndromic hearing loss, and for increased susceptibility to the ototoxicity of aminoglycoside antibiotics. AIM: To asses the presence of C1494T mutation among individua (mais) ls with normal hearing and hearing impairment who used aminoglycosides and those who had not had contact with the antibiotic. MATERIAL AND METHOD: The study was composed of 20 patients with nonsyndromic sensorineural hearing loss without prior use of aminoglycosides and 40 premature and high-risk newborns who used ototoxic drugs, of whom 20 had good hearing and 20 had hearing loss. The samples were analyzed by PCR-RFLP with the restriction enzyme Hph I. STUDY DESIGN: Experimental. RESULTS: The mitochondrial 12S rRNA C1494T mutation was not detected in any of the samples analyzed. CONCLUSION: Our data suggest that the hearing loss of the individuals we analyzed was not related to the ototoxicity of mutation C1494T, showing that this mutation is not frequent in our population.

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Mutação G20210A no gene da protrombina, fator V de Leiden e anticorpos anticardiolipina não influenciam a sobrevida do enxerto renal após o transplante/ Prothrombin G20210A gene mutation, factor V Leiden and anticardiolipin antibodies do not influence renal graft survival after transplantation

Rocha, Luis Klaus A. da; Galante, Nelson Zocoler; Alvarez, Vivian Angélica Castilho; Areco, Kelsy C. N.; Noguti, Maria Aparecida E.; Amaral, Rogério Q.; Andrade, Luis Eduardo C.; Peres, Clóvis Araujo; Pestana, José O. Medina; Lourenço, Dayse M.
2009-12-01

Resumo em português INTRODUÇÃO: Complicações tromboembólicas são importantes fatores de risco para perda do enxerto e pior evolução após o transplante renal. Pacientes com defeito trombofílico apresentam maior risco de complicações tromboembólicas. Foram analisados, entre receptores de transplante renal, a prevalência de defeito trombofílico e o risco atribuído a esta condição para a perda do enxerto e para o desenvolvimento de tromboses intravasculares. MÉTODOS: Estudo do (mais) tipo coorte incluindo 388 receptores adultos analisados quanto à presença de trombofilia de acordo com a pesquisa de anticorpos anticardiolipina (aCL) por ELISA e das mutações G1691A no gene do fator V (FV) e G20210A no gene da protrombina (PT) por PCR multiplex. RESULTADOS: Defeito trombofílico foi identificado em 25,8% dos pacientes. As taxas de sobrevida de 2 anos do enxerto foram semelhantes entre os pacientes com e sem defeito trombofílico (94% versus 94%, p = 0,53), bem como a sobrevida dos enxertos livres de tromboses intravasculares (97% versus 97%, p = 0,83). Pacientes com defeito trombofílico apresentaram prevalência de tromboses intravasculares semelhante à do grupo-controle (3% versus 3,5%, p = 0,82). O transplante renal anterior foi associado a maior risco de perda de enxerto (OR 20,8, p Resumo em inglês INTRODUCTION: Thromboembolic complications are important risk factors for graft failure and worse renal transplantation outcome. Patients with thrombophilic disorders have a higher risk of thromboembolic complications. The prevalence of thrombophilic disorders and the associated risk for graft failure and for intravascular thrombosis were analyzed in renal transplant recipients. METHODS: This is a cohort study of 388 adult recipients investigated regarding the presence of (mais) thrombophilia, through the search for anticardiolipin antibodies (aCL) via ELISA and FV G1691A and PT G20210A gene mutations by multiplex PCR. RESULTS: Thrombophilic disorders were identified in 25.8% of the patients. The 2-year graft survival was similar among patients with and without thrombophilic disorder (94% versus 94%, p = 0.53), and so was the survival free of intravascular thrombosis (97% versus 97%, p = 0.83). The prevalence of intravascular thrombosis was similar in both groups (3% versus 3.5%, p = 0.82). Patients with previous kidney transplantation had a higher risk of graft failure (OR 20.8, p

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Molecular studies in Portuguese patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome and report of three new mutations in DHCR7

Cardoso, ML; Balreira, A; Martins, E; Nunes, L; Cabral, A; Marques, M; Lima, MR; Marques, JS; Medeira, A; Cordeiro, I; Pedro, S

Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLO) is an autosomal recessive disorder characterised by craniofacial dysmorphism, mental retardation, multiple congenital anomalies, and increased levels of 7-dehydrocholesterol (7-DHC) in body tissues and fluids. SLO is caused by mutations in the DHCR7 gene which encode...

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Medidas de audição de pais de indivíduos com deficiência auditiva de herança autossômica recessiva/ Auditory measurements in parents of individuals with autosomal recessive hearing loss

Silva, Larissa Suyama da; Netto, Regina Célia Mingroni; Sanches, Seisse Gabriela Gandolfi; Carvallo, Renata Mota Mamede
2010-12-01

Resumo em português TEMA: avaliação audiológica de pais de indivíduos com perda auditiva de herança autossômica recessiva. OBJETIVO: estudar o perfil audiológico de pais de indivíduos com perda auditiva, de herança autossômica recessiva, inferida pela história familial ou por testes moleculares que detectaram mutação no gene GJB2, responsável por codificar a Conexina 26. MÉTODO: 36 indivíduos entre 30 e 60 anos foram avaliados e divididos em dois grupos: grupo controle, sem q (mais) ueixas auditivas e sem história familiar de deficiência auditiva, e grupo de estudos composto por pais heterozigotos em relação a genes de surdez de herança autossômica recessiva inespecífica ou portadores heterozigotos de mutação no gene da Conexina 26. Todos foram submetidos à audiometria tonal liminar (0,25kHz a 8), audiometria de altas freqüências (9kHz a 20) e emissões otoacústicas produtos de distorção (EOAPD). RESULTADOS: houve diferenças significativas na amplitude das EOAPD nas freqüências 1001 e 1501Hz entre os grupos, sendo maior a amplitude no grupo controle. Não houve diferença significativa entre os grupos para os limiares tonais de 0,25 a 20KHz. CONCLUSÃO: as EOAPD foram mais eficazes, em comparação com a audiometria tonal liminar, para detectar diferenças auditivas entre os grupos. Mais pesquisas são necessárias para verificar a confiabilidade destes dados. Resumo em inglês BACKGROUND: audiological evaluation of parents of individuals with autosomal recessive hearing loss. AIM: to study the audiological profile of parents of individuals with autosomal recessive hearing loss, inferred by family history or by molecular tests that detected heterozygous mutations in the GJB2 gene. This gene codes Connexin 26. METHOD: participants were 36 subjects, ranging between 30 and 60 years, who were divided into two groups: a control group composed by indi (mais) viduals without auditory complaints and without family history of hearing loss, and a research group composed by heterozygous parents of individuals with autosomal recessive hearing loss or heterozygous for connexin 26 mutations. All subjects underwent pure tone audiometry (0,25 to 8kHz), high frequencies audiometry (9 to 20kHz) and distortion product otoacoustic emissions (DPOAE). RESULTS: there were significant differences between the groups when considering the amplitude of DPOAE in the frequencies of 1001 and 1501Hz. Amplitude was higher in the control group. There was no significant difference between the groups for pure tone thresholds from 0.25 to 20KHz. CONCLUSION: the DPOAE were more effective, in comparison to the pure tone audiometry, to detect auditory differences between the groups. More studies of this type are necessary to confirm the observed results.

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Manifestações Endócrinas das Mutações da Proteína Gsalfae do Imprinting do Gene GNAS1/ Gsalpha Protein Mutations and Imprinting of the GNAS1 Gene

Fragoso, Maria Candida B. Villares
2002-08-01

Resumo em português Esta revisão resume o papel da patogênese molecular das mutações do gene da proteína Gsalfa em doenças endócrinas. As proteínas G transmitem o sinal celular de receptores de membrana 7TM. Este sistema pode ser ativado por fotons de luz, odorantes e hormônios (LH, FSH, TSH, PTH, etc). Seu efetor é a adenilato-ciclase que induz a formação de AMPc. A proteína G inativa é heterotrimérica e associada ao GDT. Receptores que ativam a proteína Gsalfa dissociam o G (mais) DT para GTP, enquanto a atividade intrínseca GTPase hidrolisa o GTP, mantendo a proteína Gsalfa no estado inativo, ligado ao GDP. Mutações no gene GNAS1, que codifica a proteína Gsalfa, alteram sítios altamente conservados (Arg201 e Gln227), críticos para a atividade GTPase, levando à ativação constitutiva do sinal celular. Tais mutações são encontradas em raros tumores endócrinos, na fibrodisplasia óssea e na síndrome de McCune Albright. Ao contrário, mutações inativadoras podem levar à osteodistrofia hereditária de Albright, se transmitidas pelo alelo paterno e pseudohipoparatireoidismo tipo Ia, se transmitidas pelo alelo materno. Em ratas com knockout, o gene Gnas sofre o fenômeno de imprinting tecido específico. Em tumores de hipófise, o gene GNAS1 também sofre imprinting com expressão preferencial do alelo materno. No pseudohipoparatireoidismo tipo Ib, um defeito do imprinting na região promotora do exon 1A do gene GNAS1 parece justificar a resistência renal isolada ao PTH. Estes exemplos ilustram como defeitos da proteína Gsalfa podem ser responsáveis pela patogênese molecular de diferentes doenças endócrinas. Resumo em inglês This review summarizes the role of the molecular pathogenesis of Gsalpha protein gene in endocrine disease. G proteins transmit the cellular signal of 7 transmembrane receptors (7TM). Agonists as light photons, odorants and hormones (LH, FSH, TSH, PTH, etc) can activate the system. The effector of Gsalpha protein is adenyl-cyclase, which induces the formation of cAMP. The receptors that activate Gsalpha protein dissociates GDT into GTP, while the intrinsic GTPase activity (mais) hydrolyses GTP, keeping Gsalpha protein in its inactive state, bound to GDP. Mutations in the GNAS1 gene, which codifies the Gsalpha protein, alter highly conserved sites (Arg201 and Gln227) that are critical for GTPase activity, leading to the constitutive activation of cell signaling. Such mutations are found in rare endocrine tumors, bone fibrodysplasia and McCune Albright syndrome. Conversely, inactivating mutations can lead to Albright hereditary osteodystrophy or pseudohypoparathyroidism type Ia, when transmitted by the paternal or maternal alleles, respectively. In knockout female mice the Gnas gene exhibits the phenomenon of tissue-specific imprinting. In pituitary tumors the GNAS1 gene also undergoes imprinting, when expressed preferably by the maternal allele. In pseudohypoparathyroidism type Ib, a defect of imprinting in the promoter region of exon 1A of GNAS1 gene appears to justify the isolated renal resistance to PTH. These examples illustrate how defects in Gsalpha protein can be responsible for the molecular pathogenesis of different endocrine disorders.

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Liver transplantation in transthyretin-related familial amyloid polyneuropathy

Stangou, AJ; Hawkins, PN

Purpose of review Familial amyloid polyneuropathy (FAP) associated with mutations in the gene for transthyretin is a rare, progressively disabling and ultimately fatal inherited disease. Transthyretin is produced predominantly in the liver, and orthotopic liver transplantation (OLT) eliminates more ...

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Leucemia Mielóide Crônica: causas de falha do tratamento com mesilato de imatinibe/ Chronic Myeloid Leukemia: causes of treatment failure with imatinib

Pagnano, Katia B. B.
2008-04-01

Resumo em português O mesilato de imatinibe (MI) é atualmente o tratamento de escolha da Leucemoa Mielóide Crônica (LMC), mas, apesar dos excelentes resultados, não é capaz de erradicar completamente a doença, podendo ocorrer resistência ao tratamento. O mecanismo mais conhecido de resistência é o desenvolvimento de mutações do BCR-ABL, que impedem a ação ligação adequada do imatinibe à quinase, além de amplificação gênica e evolução clonal. No entanto, há uma série d (mais) e outros mecanismos envolvidos e ainda pouco estudados, como alterações na absorção, efluxo e influxo de droga para o interior das células. Devem-se também considerar outros fatores, como aderência ao tratamento e uso de medicamentos concomitantes que podem interferir com imatinibe, diminuindo sua ação. O entendimento desses mecanismos poderá contribuir no desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento dos casos resistentes. Resumo em inglês Imatinib is currently the treatment of choice of CML, but despite of the excellent results, it is not able to completely eradicate the disease and resistance may occur. The most studied mechanism is the presence of ABL kinase mutations that interfere with imatinib binding and action, gene amplification and clonal evolution. However, there are other mechanisms involved and less studied such as drug absorption and influx and efflux of imatinib. Besides the true causes of re (mais) sistance, compliance is always a concern and also drug interaction should be checked. An understanding of these mechanisms will certainly contribute to develop new strategies for the treatment of resistant cases.

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Isolamento do gene ALS e investigação do mecanismo de resistência a herbicidas em Sagittaria montevidensis/ Isolation of the ALS gene and investigation of the mechanism of herbicide resistance in Sagittaria montevidensis

Merotto Junior, Aldo; Kupas, Valmir; Nunes, Anderson Luis; Goulart, Ives Clayton Gomes dos Reis
2010-11-01

Resumo em português Diversos biótipos de sagitária (Sagittaria montevidensis Cham. & Schlecht) foram constatados como resistentes a herbicidas inibidores da enzima ALS no Brasil e em outros locais do mundo. Os objetivos deste trabalho foram isolar e sequenciar o gene ALS de sagitária de forma a identificar a ocorrência de mutações relacionadas ao mecanismo de resistência de insensibilidade do local da ação de herbicidas. O material vegetal consistiu de sementes de sagitária coletad (mais) as em lavouras de arroz irrigado localizadas na região Sul do Estado de Santa Catarina. Nove pares de sequências nucleotídicas iniciadoras foram desenhadas para a amplificação dos domínios C, A e D do gene ALS. As sequências nucleotídicas dos fragmentos amplificados com quatro pares de oligonucleotídeos inciadores resultaram em amplicons com 360 a 393 nucleotídeos. Essas sequências apresentaram homologia com o gene ALS padrão de Arabdopsis thaliana e arroz, possuindo apenas três mutações de ponto. Uma dessas alterações foi a mutação Pro197Phe, que é relacionada à ocorrência de resistência à herbicida em diversas espécies vegetais. As sequências obtidas evidenciaram que o gene ALS avaliado encontrava-se em heterozigose. Esses resultados sugerem a ocorrência de insensibilidade do local de ação como mecanismo de resistência a herbicidas inibidores de ALS em sagitária. A prevenção e o controle da resistência a herbicidas inibidores da ALS em sagitária devem ser fundamentados na rotação de herbicidas com diferentes mecanismos de ação. Resumo em inglês California arrowhead (Sagittaria montevidensis Cham. & Schlecht) is an aquatic weed often found in rice paddy fields. Several biotypes of California arrowhead resistant to ALS-inhibiting herbicides were found in Brazil and in several rice fields worldwide. The objective of this study was to sequence the ALS gene of California arrowhead and to identify the occurrence of mutations related to target site insensitivity as the mechanism of herbicide resistance. The plant mater (mais) ial consisted of seeds collected in rice paddy fields located in the state of Santa Catarina, Brazil. Nine pairs of primers were designed for the amplification of the domains C, A and D of the ALS gene. PCR reactions with four pairs of primers resulted in amplification of fragments with size close to expected, ranging from 360 to 393 nucleotides. These sequences showed high homology to the standard ALS gene Arabdopsis thaliana and rice having only three point mutations. One of these mutations was Pro197Phe that is related with herbicide resistance in several weeds. The sequences obtained indicated that the ALS gene evaluated was heterozygous. These results suggest the occurrence of insensitivity of the site of action as the mechanism of resistance to ALS-inhibitors herbicides in California arrowhead. The prevention and control of resistance to ALS-inhibitors in California arrowhead should be based on the rotation of herbicides with different mechanisms of action.

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Investigação de variantes gênicas de canais iônicos em pacientes com síndrome do QT longo/ Investigation of ion channel gene variants in patients with long QT syndrome

Ernesto, Curty; Cruz, Fernando Eugênio dos Santos; Lima, Fabiane Santos; Coutinho, Jorge Luiz Albuquerque; Silva, Rosane; Ürményi, Turán Peter; Carvalho, Antônio Carlos Campos; Rondinelli, Edson
2011-01-01

Resumo em português FUNDAMENTO: A síndrome do QT longo (SQTL) é uma síndrome arrítmica herdada com aumento do intervalo QT e risco de morte súbita. Mutações nos genes KCNQ1, KCNH2 e SCN5A respondem por 90% dos casos com genótipo determinado, e a genotipagem é informativa para aconselhamento genético e melhor manejo da doença. OBJETIVO: Investigação molecular e análise computacional de variantes gênicas de KCNQ1, KCNH2 e SCN5A associadas à SQTL em famílias portadoras da doen� (mais) �a. MÉTODOS: As regiões codificantes dos genes KCNQ1, KCNH2 e SCN5A de pacientes com SQTL e familiares foram sequenciadas e analisadas utilizando o software Geneious ProTM. RESULTADOS: Foram investigadas duas famílias com critérios clínicos para SQTL. A probanda da Família A apresentava QTC = 562 ms, Escore de Schwartz = 5,5. A genotipagem identificou a mutação G1714A no gene KCNH2. Foi observado QTC = 521 ± 42 ms nos familiares portadores da mutação contra QTC = 391 ± 21 ms de não portadores. A probanda da Família B apresentava QTc = 551 ms, Escore de Schwartz = 5. A genotipagem identificou a mutação G1600T, no mesmo gene. A análise dos familiares revelou QTC = 497 ± 42 ms nos portadores da mutação, contra QTC = 404 ± 29 ms nos não portadores. CONCLUSÃO: Foram encontradas duas variantes gênicas previamente associadas à SQTL em duas famílias com diagnóstico clínico de SQTL. Em todos os familiares portadores das mutações foi observado o prolongamento do intervalo QT. Foi desenvolvida uma estratégia para identificação de variantes dos genes KCNQ1, KCNH2 e SCN5A, possibilitando o treinamento de pessoal técnico para futura aplicação na rotina diagnóstica. Resumo em inglês BACKGROUND: The long QT syndrome (LQTS) is an inherited arrhythmia syndrome with increased QT interval and risk of sudden death. Mutations in genes KCNQ1, KCNH2 and SCN5A account for 90% of cases with genotype determined, and genotyping is informative for genetic counseling and better disease management. OBJECTIVE: Molecular investigation and computational analysis of gene variants of KCNQ1, KCNH2 and SCN5A associated with LQTS, in families with the disease. METHODS: The (mais) coding regions of genes KCNQ1, KCNH2 and SCN5A in patients with LQTS and their family members were sequenced and analyzed using Geneious ProTM software. RESULTS: Two families with clinical criteria for LQTS were investigated. The proband of Family A had QTC = 562 ms, Schwartz Score = 5.5. The genotyping identified the G1714A mutation in the KCNH2 gene. QTC = 521 ± 42 ms was observed in family members carrying the mutation against QTC = 391 ± 21 ms for non-carriers. The proband of Family B had QTc = 551 ms, Schwartz Score = 5.5. The genotyping identified the G1600T mutation, in the same gene. The analysis of family members revealed QTC = 497 ± 42 ms in mutation carriers, compared with QTC = 404 ± 29 ms in non-carriers. CONCLUSION: Two gene variants previously associated with LQTS were found in two families clinically diagnosed with LQTS. The prolongation of the QT interval was observed in all family members carrying the mutations. A strategy was developed to identify variants of genes KCNQ1, KCNH2 and SCN5A, making it possible to train technical staff for future application to diagnosis routine.

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Insensibilidade completa aos andrógenos em pacientes brasileiras causada pela mutação P766A no gene do receptor androgênico/ Complete form of androgen insensitivity syndrome in brazilian patients due to P766A mutation in the androgen receptor

Corrêa, Rafaela V.; Wey, João C.; Billerbeck, Ana E.C.; Melo, Karla F.S.; Mendonça, Berenice B.; Wey, Marta V.; Arnhold, Ivo J.P.
2005-02-01

Resumo em português A síndrome de insensibilidade aos andrógenos é uma doença rara ligada ao X, causada por mutações no gene do receptor androgênico (AR), associada a uma variedade de fenótipos em indivíduos 46,XY. Avaliamos duas irmãs gêmeas de 23 anos com sexo social feminino encaminhadas por amenorréia primária, e que apresentavam gônadas palpáveis na região inguinal e cariótipo 46,XY. A ultra-sonografia pélvica não evidenciou útero. As dosagens basais revelaram concen (mais) trações elevadas de LH (35 e 42U/L), normais de FSH (7,9 e 7,8U/L) e altas de testosterona (1330 e 1660ng/dl). O estudo molecular identificou uma rara mutação missense no exon 5 do gene do AR com a troca de uma prolina por uma alanina na posição 766 da proteína. O aminoácido prolina 766 do AR é altamente conservado entre as espécies e situa-se em região correspondente ao domínio de ligação ao andrógeno. Resumo em inglês Androgen insensitivity syndrome (AIS) is a rare X-linked disorder, caused by mutations in the androgen receptor gene (AR), associated with a variety of phenotypes in 46,XY individuals. We studied two 23 year-old twin-sisters with female social sex referred due to primary amenorrhea, who exhibited bilateral palpable gonads in the inguinal region and a 46,XY karyotype. The uterus was absent in pelvic sonograms. Basal LH levels were elevated (35 and 42U/L), with normal FSH ( (mais) 7.9 and 7.8U/L) and high testosterone levels (1330 and 1660ng/dl). The molecular analysis identified a missense mutation in exon 5 of AR gene that changed a proline to an alanine at position 766 of the protein. Proline 766 is a highly conserved amino acid in the AR of several species and is located in the androgen binding domain.

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Imunorreatividade da p53 associada à ausência de mutações no gene TP53 em linfomas caninos/ Immunostaing of p53 associated with absence of mutations in TP53 gene in dogs with lymphoma

Calazans, Sabryna Gouveia; Rodigheri, Sabrina Marin; Fernandes, Simone Crestoni; Amorim, Reneé Laufer; Sequeira, Júlio Lopes; Sena, Janete Apparecida Desidério; Daleck, Carlos Roberto
2010-06-01

Resumo em português Sabendo-se da influência das mutações no gene TP53 no desenvolvimento das neoplasias e da discrepância entre os resultados obtidos pelas técnicas de sequenciamento e imunoistoquímica, esta pesquisa teve como objetivo relacionar a sequência do TP53 com a imunorreatividade da p53. Foram obtidas amostras de linfoma de 12 cães. O diagnóstico histopatológico foi determinado pela classificação de Kiel. O imunofenótipo e a imunomarcação da p53 foram determinados p (mais) or imunoistoquímica. Para reação com a p53, utilizou-se anticorpo policlonal anti-p53 (CM1) na diluição de 1:500. A região do gene TP53 compreendida entre os exons quatro e nove foi amplificada por PCR e submetida ao sequenciamento. Apesar dos resultados obtidos pela imunoistoquímica, nenhuma mutação foi encontrada nas sequências analisadas. Conclui-se que a imunorreatividade da p53 pela imunoistoquímica não pode ser atribuída à presença de mutações no domínio central do gene TP53. Resumo em inglês TP53 mutations are usually involved in cancer, but sequencing and immunohistochemistry results are often controversial. Thus, the aim of this study was to associate TP53 sequence with p53 immunostaining in dogs with lymphoma. Tumor samples were collected from 12 dogs with lymphoma and were included in this study. Histopathological diagnosis was performed according to Kiel classification. Immunohistochemistry was performed to identify immunophenotype as well as p53 express (mais) ion. Polyclonal antibody anti-p53 (CM1) was used at a 1:500 dilution. The region that encompasses exons 4-9 was amplified by f PCR reactions and sequencing was then performed. Nevertheless, gene mutations were not observed in any sequence. In conclusion, immunoreactivity of p53 by means of immunohistochemistry should not be indicator of presence of mutations in the core domain of TP53 gene.

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Importância da detecção das mutações no gene FLT3 e no gene NPM1 na leucemia mieloide aguda - Classificação da Organização Mundial de Saúde 2008/ Importance of detecting FLT3 and NPM1 gene mutations in acute myeloid leukemia -World Health Organization Classification 2008

Licínio, Marley Aparecida; Silva, Maria Cláudia Santos da
2010-01-01

Resumo em português As leucemias mieloides agudas (LMA) constituem um grupo de neoplasias malignas caracterizadas pela proliferação descontrolada de células hematopoéticas, decorrente de mutações que podem ocorrer em diferentes fases da diferenciação de células precursoras mieloides. Em 2008, a Organização Mundial da Saúde (OMS-2008) publicou uma nova classificação para neoplasias do sistema hematopoético e linfoide. De acordo com essa classificação, para um diagnóstico mai (mais) s preciso e estratificação de prognóstico de pacientes com leucemias mieloides agudas, devem-se pesquisar mutações nos genes FLT3 e NPM1. Sabe-se que a presença de mutações no gene FLT3 é de prognóstico desfavorável e que as mutações no gene NPM1 do tipo A são de prognóstico favorável. Assim, nos países desenvolvidos, a análise das mutações no gene FLT3 e NPM1 tem sido considerada como um fator de prognóstico importante na decisão terapêutica em pacientes com diagnóstico de leucemias mieloides agudas. Considerando essas informações, é de extrema importância a análise das mutações no gene FLT3 (duplicação interna em tandem - DIT - e mutação pontual D835) e no gene NPM1 como marcadores moleculares para o diagnóstico, o prognóstico e a monitoração de doença residual mínima em pacientes com leucemias mieloides agudas. Resumo em inglês Acute myeloid leukemia (AML) is a group of malignancies characterized by uncontrolled proliferation of hematopoietic cells resulting from mutations that occur at different stages in the differentiation of myeloid precursor cells. In 2008, the World Health Organization (WHO-2008) published a new classification for cancers of the hematopoietic and lymphoid system. According to this classification, FLT3 and NPM1 gene mutations should be investigated for a more precise diagno (mais) sis and prognostic stratification of AML patients. It is well known that the presence of FLT3 gene mutations is considered an unfavorable prognostic factor and type-A NPM1 gene mutations are considered to be favorable. In developed countries, an analysis of FLT3 and NPM1 mutations is considered important for therapeutic decisions in AML patients. Hence, an analysis of FLT3 (internal tandem duplication - ITD- and D835 point mutation) and NPM1 gene mutations is extremely important as molecular markers for diagnosis, prognosis and monitoring of minimal residual disease in LMA patients.

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Hormônio do crescimento ou somatotrófico: novas perspectivas na deficiência isolada de GH a partir da descrição da mutação no gene do receptor do GHRH nos indivíduos da cidade de Itabaianinha, Brasil/ Growth or somatotrophic hormone: new perspectives in isolated GH deficiency after description of the mutation in the GHRH receptor gene in individuals of Itabaianinha county, Brazil

Souza, Anita Hermínia O.; Salvatori, Roberto; Martinelli Jr, Carlos E.; Carvalho, Walter M.O.; Menezes, Carlos A.; Barretto, Elenilde S. de A.; Barreto Filho, José A.S.; Alcântara, Marta R.S. de; Oliveira, Carla R.P.; Alcântara, Paula R.S. de; Ramalho, Roberto J.R.; Oliveira, Hélio A.; Lima, Ivana B. de; Carneiro, Jamille N.; Santos, Marcos M.; Gill, Matthew S.; Clayton, Peter E.; Oliveira, Manuel H. A
2004-06-01

Resumo em português Além de influenciar o crescimento corpóreo, o hormônio do crescimento, ou somatotrófico, desempenha importante papel no metabolismo, composição corporal, perfil lipídico, estado cardiovascular e longevidade. Seu controle é multi-regulado por hormônios, metabólitos e peptídeos hipotalâmicos. Dados sobre a Deficiência Isolada de GH (DIGH) obtidos a partir da descrição da mutação IVS1+1G®A no gene do receptor do hormônio liberador do GH (GHRH-R) em indiví (mais) duos da cidade de Itabaianinha, SE, são revisados. São abordadas novas perspectivas sobre o modelo de resistência ao GHRH, a importância do GHRH no controle da secreção de GH, a freqüência das mutações do gene do GHRH-R, a relevância diagnóstica do IGF-I e os achados metabólicos, cardiovasculares e de qualidade de vida nestes indivíduos. Resumo em inglês In addition to stimulating body growth, growth or somatotrophic hormone plays an important role in metabolism, body composition, lipid profile, cardiovascular status and longevity. Its control is multiregulated by hormones, metabolites and hypothalamic peptides. Obtained data of the isolated growth hormone deficiency (IGHD) after the description of the IVS1+1G®A GHRH receptor gene mutation in individuals of Itabaianinha County are reviewed. New perspectives about the gro (mais) wth hormone resistance model, the importance of GHRH in the control of GH secretion, the frequency of GHRH-R gene mutations, the diagnostic relevance of IGF-I and the metabolic, cardiovascular and quality of life findings are approached.

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Hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH): aspectos clínicos e moleculares/ Clinical and molecular aspects of the ACTH: independent bilateral macronodular adrenal hyperplasia

Antonini, Sonir R.; Fragoso, Maria Cândida; Lacroix, André
2004-10-01

Resumo em português A AIMAH é caracterizada pela presença de macronódulos em ambas as adrenais, na ausência da estimulação do ACTH. Habitualmente, as manifestações clínicas aparecem somente após várias décadas de vida, provavelmente em função da baixa atividade esteroidogênica do tecido hiperplásico. Entretanto, em indivíduos assintomáticos cuja AIMAH foi descoberta acidentalmente, o eixo HHA já se encontra alterado. Estudos têm demonstrado que, na maioria dos casos de AI (mais) MAH, a secreção de cortisol é regulada de modo "aberrante" por hormônios como o GIP, AVP, catecolaminas, LH/hCG e serotonina, através de seus respectivos receptores, ectópicos ou eutópicos, porém aberrantemente acoplados à esteroidogênese. Os mecanismos moleculares responsáveis pela expressão ectópica dos receptores hormonais e/ou de seu acoplamento anormal à esteroidogênese adrenal ainda são pouco conhecidos. Embora a expressão aberrante destes receptores hormonais possa desempenhar um papel importante na iniciação da proliferação celular aumentada, bem como na esteroidogênese, é provável que eventos genéticos adicionais ocorram, envolvendo a regulação do ciclo celular, adesão e transcrição. Mutações no gene GNAS1 não associadas à síndrome de McCune-Albright podem ser encontradas em raros casos de AIMAH. Em alguns casos, a presença de receptor hormonal aberrante abre novas possibilidades de tratamento farmacológico específico do hipercortisolismo, seja isolado ou associado à adrenalectomia unilateral. Resumo em inglês AIMAH is a clinical condition characterized by the presence of adrenal macronodules even in the absence of ACTH. Usually the clinical overt syndrome only becomes apparent after several decades of life; this is probably due to the low steroidogenic enzyme capacity of the hyperplastic tissue. However, in asymptomatic individuals in whom the AIMAH was incidentally discovered, the HHA axis is usually disrupted. In the great majority of AIMAH cases, cortisol secretion is aberr (mais) antly regulated by hormones such as GIP, AVP, beta-adrenergic agonists, LH/hCG and in some cases by serotonin, acting through their specific receptors. The molecular mechanisms responsible by ectopic expression of such hormone receptors and/or their aberrant coupling to steroidogenesis are still largely unknown. Although this aberrant expression may have an important role in the augmented cell proliferation initiation, as well as in the steroidogenesis, it is probable that additional genetic events involving cell cycle regulation, adhesion and transcription occur. In rare cases GNAS1 mutations not related to McCune-Albright syndrome may be found in this condition. In some patients, the presence of aberrant hormone receptors creates the possibility of specific pharmacological treatment, isolated or associated with unilateral adrenalectomy.

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Heterogeneidade do diabetes melito tipo 1/ Heterogeneity of type 1 diabetes mellitus

Dib, Sergio Atala
2008-03-01

Resumo em português O diabetes melito tipo 1 (DM1) caracteriza-se pela deficiência de insulina por causa da destruição das células-beta pancreáticas. O DM1 atualmente é classificado em dois subtipos: um auto-imune (DM1A) e outro não auto-imune (DM1B). O DM1A poligênico (isolado ou associado a outras doenças auto-imunes) é a forma mais prevalente. O DM1A pode fazer parte de síndromes raras em virtude de alterações monogênicas [gene regulador da auto-imunidade (AIRE)] e mutaçõe (mais) s no gene FOX-p3. O DM1B corresponde de 4% a 7% do DM1 e pode incluir formas não clássicas, como o diabetes fulminante e o DATC. Jovens com DM1A e sinais de resistência à insulina associados têm sido denominados de diabetes duplo (DD), tipo 1 e tipo 2. Nessa revisão são discutidas as patofisiologias e as características clínicas das formas raras de DM1A, o DM1B, as formas atípicas de DM1 não auto-imune e as inter-relações entre a inflamação subclínica da obesidade e o processo auto-imune do DM1A no DD. Em resumo, apresentamos o conceito de heterogeneidade do DM1. Resumo em inglês Type 1 diabetes (T1D) comprises all forms of autoimmune-mediated and idiopathic beta-cell destruction leading to absolute insulin deficiency. The etiological heterogeneity of T1D has been recognized for the last decades, but it has been divided into only two subtypes so far: autoimmune (T1D)A and non-autoimmune (T1D)B mediated. Polygenic T1DA (isolated or associated to other autoimmune diseases) is the most prevalent type of T1D. T1DA might be part of rare monogenic syndr (mais) omes related to mutations in the autoimmune regulator gene (AIRE) and FOXp3. Non-autoimmune forms of T1D correspond to approximately 4 to 7% of newly diagnosed T1D and include T1DB, as well as other types of atypical diabetes, for example fulminant type 1 diabetes and adult ketosis-prone diabetes. A new expression of diabetes in young with insulin resistance and obesity, along with the presence of pancreatic autoimmunity markers, namely auto-antibodies to islet cell antigens, is called double diabetes (DD), T1DA plus type 2 diabetes. Evidence has been collected concerning the potential effect of obesity-linked cytokines in amplifying the autoimmune response in DD. Therefore all these issues are presented and discussed in this review as the concept of heterogeneity of Type 1 Diabetes.

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Germline MUTYH (MYH) mutations in Portuguese individuals with multiple colorectal adenomas

Isidro, G; Laranjeira, F; Pires, A; Leite, J; Regateiro, FJ; Castro e Sousa, F; Soares, J; Castro, C; Giria, J; Brito, MJ

Germinal mutations in the base excision repair (BER) gene MUTYH (MYH) have recently been described in association with predisposition to multiple colorectal adenomas and cancer. In contrast to the classic dominant condition of familial adenomatous polyposis (FAP) due to germinal mutations in the APC...

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Genes e epilepsia I: epilepsia e alterações genéticas/ Genes and epilepsy I: epilepsy and genetic alterations

Gitaí, Daniel L. G.; Romcy-Pereira, Rodrigo N.; Gitaí, Lívia L. G.; Leite, João P.; Garcia-Cairasco, Norberto; Paço-Larson, Maria Luisa
2008-06-01

Resumo em português INTRODUÇÃO: Epilepsia é uma desordem neurológica caracterizada por crises espontâneas e recorrentes, que afeta de 2% a 3 % da população mundial. As crises epilépticas refletem atividade elétrica anormal e paroxística, preferencialmente em uma ou várias áreas do córtex cerebral, que podem ser causadas por inúmeras patologias estruturais ou neuroquímicas. Dentre os importantes estudos das últimas décadas no campo da epileptologia, destaca-se a identificaç� (mais) �o de genes associados a certos tipos de epilepsia. OBJETIVO: Nesta revisão, descrevemos as principais alterações genéticas associadas ao processo epileptogênico, discutindo as mais recentes descobertas e suas contribuições para a compreensão das bases genéticas das epilepsias idiopáticas monogênicas (EIM) e das epilepsias geneticamente complexas. RESULTADOS E CONCLUSÃO: Estudos de ligação e associação mostram que alterações em genes que codificam canais iônicos são as principais causas genéticas das epilepsias idiopáticas monogênicas e de predisposição nas epilepsias geneticamente complexas. Além disso, as síndromes nas quais a epilepsia é um aspecto importante do quadro clínico podem ser provocadas por genes envolvidos em diferentes vias celulares, tais como: migração neuronal, metabolismo de glicogênio e cadeia respiratória. Portanto, acredita-se que diferentes categorias de genes possam atuar na determinação do traço epiléptico. A identificação de tais famílias de genes não apenas nos ajudará a entender as vias moleculares associadas à hiperexcitabilidade neuronal e ao processo epileptogênico, mas também poderá conduzir ao desenvolvimento de novas e mais precisas estratégias de tratamento da epilepsia. Resumo em inglês INTRODUCTION: Epilepsy is a neurological disorder characterized by spontaneous and recurrent seizures with an estimated prevalence of 2-3 % in the world population. Epileptic seizures are the result of paroxystic and hypersynchronous electrical activity, preferentially in cortical areas, caused by panoply of structural and neurochemical dysfunctions. Recent advances in the field have focused on the molecular mechanisms involved in the epileptogenic process. OBJECTIVES: In (mais) the present review, we describe the main genetic alterations associated to the process of epileptogenesis and discuss the new findings that are shedding light on the molecular substrates of monogenic idiopathic epilepsies (MIE) and on genetically complex epilepsies (GCE). RESULTS AND CONCLUSION: Linkage and association studies have shown that mutations in ion channel genes are the main causes of MIE and of predisposition for GCE. Moreover, mutations in genes involved in neuronal migration, glycogen metabolism and respiratory chain are associated to other syndromes involving seizures. Therefore, different gene classes contribute to the epileptic trait. The identification of epilepsy-related gene families can help us understand the molecular mechanisms of neuronal hyperexcitability and recognize markers of early diagnosis as well as new treatments for these epilepsies.

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G2019S dardarin substitution is a common cause of Parkinson's disease in a Portuguese cohort

Bras, JM; Guerreiro, RJ; Ribeiro, MH; Januario, C; Morgadinho, A; Oliveira, CR; Cunha, L; Hardy, J; Singleton, A

LRRK2 mutations have recently been described in families with Parkinson's disease. Here we show that one of them (G2019S) is present in 6% (7 of 124) unrelated cases of disease in a clinic-based sample series from central Portugal, but not present in 126 controls from the same population. Thus, LRRK...

DRIVER (Portuguese)

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Estudo multicêntrico de pacientes brasileiros com deficiência da 21-hidroxilase: correlação do genótipo com o fenótipo/ Multicentric study of Brazilian patients with 21-hydroxylase deficiency: a genotype-phenotype correlation

Bachega, Tânia A.S.S.; Billerbeck, Ana Elisa C.; Parente, Érica B.; Lemos-Marini, Sofia H.V.; Baptista, Maria Tereza M.; Mello, Maricilda P.; Guerra Jr., Gil; Kuperman, Hilton; Setian, Nuvarte; Damiani, Durval; Torres, Natália; Castro, Margaret de; Mendonça, Berenice B. de
2004-10-01

Resumo em português Analisamos as características clínicas e moleculares de 205 pacientes portadores das diferentes formas clínicas da deficiência da 21-hidroxilase, com diagnóstico hormonal e molecular definidos. As mutações mais freqüentes foram a I2 splice na forma perdedora de sal, a I172N na forma virilizante simples e a V281L na forma não clássica, com freqüências semelhantes às de outros estudos. Obtivemos baixa freqüência de deleção do gene da 21-hidroxilase, de form (mais) a semelhante ao identificado nas populações argentina e mexicana. Cinco mutações novas foram descritas em nossa população: G424S, H28+C, Ins 1003^1004 A, R408C e IVS2-2A>G. A severidade do genótipo também se correlacionou diretamente com níveis mais elevados de 17OH-progesterona e de testosterona. As mutações foram classificadas em três grupos, de acordo com o comprometimento da atividade enzimática observado in vitro: Grupo A: atividade de 0-2%; Grupo B: atividade de 3-7% e Grupo C: atividade >20%. Houve forte correlação do grupo A com a forma perdedora de sal, do grupo B com a forma virilizante simples e do grupo C com a forma não clássica. A mutação I2 splice (Grupo A) em homo ou hemizigose conferiu o fenótipo de forma clássica, embora tanto a forma perdedora de sal quanto a forma virilizante simples tenham sido identificadas. A boa correlação do genótipo com o fenótipo na HAC-21OH permite sua aplicação na prática clínica, para o aconselhamento genético, diagnóstico e tratamento pré-natal das gestações de risco para a forma clássica da HAC-21OH e para confirmação diagnóstica após screening neonatal da HAC-21OH, exceto na presença da mutação I2splice. Resumo em inglês We analyzed the clinical and molecular data of 205 patients with the three different clinical forms of 21-hydroxylase deficiency, in whom the clinical and molecular diagnosis were already defined. The most frequent mutations were I2 splice in the salt wasting form, I172N in the simple virilizing and V281L in the nonclassical form, presenting similar frequencies as those observed in other populations. We found a lower frequency of 21-hydroxylase gene deletion, similar to t (mais) hat previously identified in Argentinean and Mexican populations. Five new mutations were described in our population: G424S, H28+C, Ins 1003^1004 A, R408C and IVS2-2A>G. The genotype was classified in three groups according to the impairment of enzymatic activity observed in vitro, Group A: 0-2%, Group B: 3-7% and Group C: >20%. Group A mutations correlated with the salt wasting form, the Group B with simple virilizing form and Group C with the non classical form. The severity of genotype showed a positive correlation with higher 17OH-progesterone and testosterone levels. The I2 splice mutation in homo or hemizygosis confers classical form phenotype with both salt wasting and simple virilizing forms, precluding the prediction of the clinical form through genotype in pre and neonatal diagnosis. The good genotype-phenotype correlation in patients with 21-hydroxylase deficiency shows the usefulness of genotype to predict the clinical form for genetic counseling, prenatal diagnosis and to confirm neonatal screening diagnosis, except in cases with I2 splice mutation.

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Estudo genético do gene p16 pela técnica de PCR-SSCP e expressão de proteína p16 em melanomas de mucosa oral e melanomas cutâneos/ Genetic analysis of p16 gene by PCR-SSCP technique and protein p16 expression in oral mucosa and skin melanomas

Hsieh, Ricardo; Sousa, Fabrício Bitu; Firmiano, Aline; Nunes, Fabio Daumas; Magalhães, Marina Helena Cury Gallottini de; Sotto, Mírian Nacagami
2006-10-01

Resumo em português FUNDAMENTOS: A deleção e mutação do gene CDKN2a que codifica um inibidor específico da ciclina dependente de quinase 4, a proteína p16, têm sido implicadas na tumorigênese do melanoma cutâneo. Entretanto, pouco se conhece sobre essas alterações genéticas em melanomas de mucosa oral. OBJETIVOS: Verificar a presença de alterações no gene p16 e sua expressão protéica em melanomas esporádicos orais e cutâneos. MATERIAL E MÉTODOS: Avaliaram-se 36 espécimes (mais) de melanoma primário (sete orais e 29 cutâneos). Analisaram-se três exons do gene p16, pela técnica da reação em cadeia da polimerase/polimorfismo conformacional de fita simples do DNA.Verificou-se a expressão tecidual de proteína p16 por técnica imuno-histoquímica. Relacionaram-se os resultados com a espessura dos melanomas cutâneos. RESULTADOS: Cinco dos sete melanomas orais e 17 dos 29 melanomas cutâneos apresentaram indício de alteração no gene p16. Alterações do exon 2 foram as mais freqüentes, sendo 19 casos nos produtos obtidos com o mesmo iniciador. Observou-se expressão tecidual de p16 em apenas um melanoma oral, em 10/13 (76,9%) casos de melanoma cutâneo de espessura até 1mm e em sete de oito (87,5%) casos de espessura superior a 1mm. CONCLUSÃO: A freqüência de indícios de alteração na análise genética de p16 nos melanomas de mucosa oral foi de 71,42% e de 58,6% nos cutâneos. É possível sugerir a participação de alterações do gene p16 na patogenia do melanoma esporádico de mucosa oral. Não houve relação da sugestão de alteração genética do gene p16 e de sua expressão tecidual com a espessura dos melanomas cutâneos de diferentes subtipos histológicos. Resumo em inglês BACKGROUND: Deletion and mutation of gene CDKN2a, which encodes a specific inhibitor of cyclin-dependent kinase 4 (CDK4), the protein p16, has been regarded as related to cutaneous melanoma tumorigenesis. However, little is known about those alterations in oral mucosa melanomas. OBJECTIVES: To verify possible p16 gene mutations and its protein expression in sporadic melanomas in oral mucosa and skin. MATERIALS AND METHODS: 36 primary sporadic melanoma paraffin-embedded sp (mais) ecimens (seven oral mucosa and 29 skin lesions) were subjected to molecular analysis of exons 1, 2 and 3 of p16 gene using polymerase chain reaction/single strand conformational polymorphism technique. p16 protein expression was demonstrated by an immunohistochemical technique. Data obtained were correlated with tumor thickness. RESULTS: Five out of seven oral melanomas, and 17 out of 29 skin lesions displayed signs of alteration in p16 gene molecular analysis. Alterations in exon 2 of p16 gene were the most frequent. Protein p16 expression was observed in only one oral melanoma and in 10/13 (76.9%) skin melanomas up to 1.0 mm-thick and in 7/8 (87.5%) lesions thicker than 1.0 mm. CONCLUSIONS: Frequency of alterations disclosed by p16 gene molecular analysis in oral mucosa melanomas was 71.42% and 58.6% in cutaneous lesions. The obtained data suggest that p16 gene alterations play a role in the pathogenesis of sporadic melanoma of the oral mucosa. Neither protein p16 expression, nor p16 gene alteration had correlation with tumor thickness.

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Estudo de família brasileira portadora de deficiência auditiva sensorioneural não-sindrômica com herança mitocondrial/ Study of a Brazilian family presenting non-syndromic hearing loss with mitochondrial inheritance

Pupo, Altair Cadrobbi; Pirana, Sulene; Spinelli, Mauro; Lezirovitz, Karina; Mingroni Netto, Regina C.; Macedo, Lisandra S.
2008-10-01

Resumo em português O presente estudo teve como objetivo descrever os achados audiológicos e genéticos de nove membros de uma família brasileira que apresenta a mutação no DNA mitocondrial. Todos os nove membros realizaram estudo genético, avaliação foniátrica e audiológica (audiometria tonal e logoaudiometria). O estudo genético revelou a presença de mutação mitocondrial A1555G no gene 12S rRNA (MT-RNR-1) do DNA mitocondrial em todos os sujeitos. Oito sujeitos apresentaram def (mais) iciência auditiva e somente um apresentou limiares auditivos normais até o término da realização do estudo. Os resultados audiológicos apontaram para perdas auditivas bilaterais, com prevalência das simétricas, de configurações e graus variados (de moderado a profundo) e pós-linguais. Progressão da perda auditiva foi observada em dois irmãos afetados. Não foi possível afirmar a época do início da perda auditiva por falta de informação dos sujeitos, no entanto, observou-se manifestação da perda em crianças e adultos. As mutações no DNA mitocondrial representam uma causa importante de perda auditiva, sendo imprescindível a realização do diagnóstico etiopatológico, a fim de retardar o início ou evitar a progressão da surdez. Resumo em inglês We hereby report on the audiological and genetic findings in individuals from a Brazilian family, with the following mitochondrial mutation A1555G in the 12SrRNA gene (MT-RNR-1). Nine individuals underwent speech, audiologic (tonal audiometry and logoaudiometry) and genetic evaluations. Eight individuals among the A1555G carriers were affected by hearing impairment and one person had normal hearing thresholds till the end of the present study. The audiologic evaluation re (mais) sults indicated normal hearing thresholds all the way to bilateral profound hearing loss with post-lingual onset and variable configuration. Two affected siblings presented progressive hearing loss. It was impossible to precise the time of hearing loss onset; however, the impairment was present in both children and adults. The genetic study revealed the A1555G mitochondrial mutation in the 12SrRNA gene. Given the prevalence of mitochondrial mutations as a cause of hearing loss, it is fundamental to perform the etiopathologic diagnosis in order to postpone the onset or avoid hearing impairment progression. This kind of hearing impairment represents a challenge to the professionals since there are no physical traits that indicate genetic transmission.

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E-Cadherin (CDH1) and p53 rather than SMAD4 and Caspase-10 germline mutations contribute to genetic predisposition in Portuguese gastric cancer patients

Oliveira, Carla; Ferreira, Paulo; Nabais, Sérgio; Campos, Luísa; Ferreira, Ana; Cirnes, Luís; Alves, Catarina Castro

Approximately 30% of all hereditary diffuse gastric cancer (HDGC) families carry CDH1 germline mutations. The other two thirds remain genetically unexplained and are probably caused by alterations in other genes. Using polymerase chain reaction (PCR)/single-strand conformation polymorphism (SSCP)/se...

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Doença granulomatosa crônica autossômica: relato de caso e análise genético-molecular de dois irmãos brasileiros/ Autosomal chronic granulomatous disease: case report and mutation analysis of two Brazilian siblings

Prando-Andrade, Carolina; Agudelo-Florez, Piedad; Lopez, Juan A.; Paiva, Maria Aparecida de Souza; Costa-Carvalho, Beatriz T.; Condino-Neto, Antonio
2004-01-01

Resumo em português OBJETIVO: Relatar dois casos de irmãos com doença granulomatosa crônica. A doença granulomatosa crônica é uma imunodeficiência primária caracterizada por atividade microbicida deficiente. Mutações no gene que codifica a proteína p47-phox (NCF-1) estão presentes em 30% dos casos de doença granulomatosa crônica. Essa forma da doença é de herança autossômica recessiva e resulta em fenótipo de evolução mais benigno e início tardio em relação à forma l (mais) igada ao X, que corresponde a 56% dos casos. DESCRIÇÃO: Caso 1 - paciente feminina, iniciou infecções de repetição aos 10 anos, com impetigo, seguido de pneumonia grave 6 meses após. A gravidade da infecção pulmonar associada a abscesso hepático e sua refratariedade ao tratamento demandaram investigação laboratorial para imunodeficiência, com teste do nitroblue tetrazolium e dosagem de ânion superóxido compatíveis com doença granulomatosa crônica. A avaliação dos familiares confirmou o mesmo diagnóstico em seu irmão (Caso 2), que também iniciou infecções de repetição com impetigo aos 10 anos e pneumonia 6 meses após, porém tratada com sucesso ambulatorialmente. A análise de polimorfismo conformacional de cadeia simples revelou alteração da mobilidade eletroforética do éxon 2 do gene NCF-1. Identificou-se uma deleção dos nucleotídeos GT no éxon 2 por seqüenciamento do DNA. COMENTÁRIOS: Este estudo mostra a importância da avaliação de familiares, mesmo quando não apresentam história clínica típica de doença granulomatosa crônica. A identificação da mutação e sua correlação com o fenótipo dos pacientes é importante para estabelecer o prognóstico e o aconselhamento genético. Resumo em inglês OBJECTIVE: To report the case of two siblings with chronic granulomatous disease. Chronic granulomatous disease is a primary immunodeficiency disorder characterized by abnormal microbicidal activity. Mutations in the p47-phox gene (NCF-1) are present in about 30% of the patients with chronic granulomatous disease; this group presents a better prognosis and later onset of recurrent infections as compared with the X-linked variant, present in about 56% of patients. DESCRIPT (mais) ION: Case 1 is a female presenting repeat infections since age 10, starting with impetigo followed by severe pneumonia six months later. The severity of the lung infection associated with liver abscess and the patient's resistance to treatment prompted laboratory investigation for immunodeficiency. The results of the nitroblue tetrazolium and superoxide release tests were consistent with a diagnosis of chronic granulomatous disease. The parents and siblings were assessed, revealing the presence of granulomatous disease in a brother (Case 2). He also presented repeat infections with impetigo at age 10, followed by pneumonia six months later, however in a non severe form. Single-strand conformational polymorphism analysis detected abnormal electrophoretic mobility of exon 2 of the NCF-1 gene. Sequence DNA analysis revealed a dinucleotide GT deletion in exon 2. COMMENTS: It is important to evaluate the relatives of chronic granulomatous disease patients, even in the absence of typical clinical signs. Defining the mutation and its correlation with phenotype is important to provide appropriate genetic counseling and clinical prognosis.

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Dificuldades no diagnóstico clínico e eletrencefalográfico de lipofuscinose ceróide neuronal/ Pitfalls in the clinical and electroencephalographic diagnosis of ceroid lipofuscinosis

Vasques, Cleurecy Oliveira; Valério, Rosa Maria Figueiredo; Reed, Umbertina Conti; Grossman, Rosi Mary; Kok, Fernando
2005-03-01

Resumo em português Tradicionalmente, as lipofuscinoses ceróides neuronais (LCN) eram classificadas de acordo com a idade de início e características clínicas em quatro grandes grupos. Recentemente, os estudos genéticos possibilitaram uma classificação mais pormenorizada dessa entidade em oito formas, permitindo o diagnóstico mais preciso de casos previamente considerados atípicos. Por outro lado, foi demonstrado que mutações de um mesmo gene poderiam ser responsáveis por grande (mais) variedade de fenótipos clínicos. O objetivo deste estudo é apresentar dois irmãos com achados clínicos e eletrencefalográficos compatíveis com a forma juvenil de LCN mas com alterações ultra-estruturais características da forma infantil tardia dessa doença. Os achados eletrencefalográficos auxiliam no diagnóstico da LCN, mas pouco contribuem na sua classificação. Resumo em inglês Neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) were traditionally classified according to age of onset and clinical features in four main groups. Recently, a combination of clinical, ultra structural and genetics data led to the recognition of eight forms of NCL, providing a more precise framework to classify atypical cases. By the other hand, it was shown that mutations in the same gene could be responsible for a large variety of clinical phenotypes. The objective of this study is (mais) to describe two brothers with clinical and electroencephalographic abnormalities characteristic of juvenile NCL, but with ultra structural abnormalities suggestive of late infantile NCL. Electroencephalogram is useful for clinical diagnosis of NCL but it is not helpful in its classification.

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Diagnóstico pré-natal das genodermatoses/ Prenatal diagnosis of genodermatoses

Sampaio, Maria Carolina de Abreu; Oliveira, Zilda Najjar Prado de; Miguelez, Javier
2007-08-01

Resumo em português O diagnóstico pré-natal está indicado para algumas genodermatoses graves, como a epidermólise bolhosa distrófica recessiva e a epidermólise bolhosa juncional. A biópsia de pele fetal foi introduzida em 1980, mas não pode ser realizada antes da 15a semana de gestação. A análise do DNA fetal é método preciso e pode ser realizado mais precocemente na gestação. No entanto, deve-se conhecer a base molecular da genodermatose, e é essencial determinar a mutação (mais) e/ou marcadores informativos nas famílias com criança previamente afetada. O DNA fetal pode ser obtido pela biópsia da vilosidade coriônica ou amniocentese. O diagnóstico genético pré-implantação tem surgido como alternativa que dispensa a interrupção da gestação. Essa técnica, que envolve fertilização in vitro e teste genético do embrião. vem sendo realizada para genodermatoses em poucos centros de referência. A ultra-sonografia é exame não invasivo, mas tem uso limitado no diagnóstico pré-natal de genodermatoses. A ultrasonografia tridimensional geralmente estabelece o diagnóstico tardiamente na gestação, e há apenas relatos anedóticos de diagnóstico pré-natal de genodermatoses usando esse método. Resumo em inglês Prenatal diagnostic testing is indicated for some severe genodermatoses, such as recessive dystrophic epidermolysis bullosa and junctional epidermolysis bullosa. Fetal skin biopsy was introduced in 1980, but it cannot be performed before 15th gestational week. Fetal DNA analysis is a precise method and can be performed earlier in pregnancy. However, the molecular basis of the genodermatoses must be known and it is essential to determine the gene mutations and/or informati (mais) ve markers in the families with a previously affected child. Fetal DNA can be obtained by chorionic villus sampling or amniocentesis. Preimplantation genetic diagnosis is an alternative approach obviating the need for termination of pregnancy. It involves in vitro fertilization and genetic testing of embryos. However, this technique has been performed for genodermatoses in only a few reference centers. Ultrasonography is a non-invasive test, but has a limited use in prenatal diagnosis of genodermatoses. Tridimensional ultrasonography usually establishes diagnosis late in pregnancy and there are only anecdotal reports of prenatal diagnosis of genodermatoses using this method.

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Diagnóstico genético na síndroma de Lynch: implicações da localização de mutações germinais em genes de reparação do ADN

Ferreira, S.; Claro, I.; Francisco, I.; Sousa, R.; Lage, P.; Albuquerque, C.; Filipe, B.; Suspiro, A.; Rodrigues, P.; Cravo, M.; Fidalgo, P.; Leitão, C. Nobre
2006-03-01

Resumo em português Introdução: O diagnóstico clínico da Síndroma de Lynch (SL) baseia-se nos critérios de Amesterdão (CA); adicionalmente, algumas famílias são identificadas com base nos critérios de Bethesda (CB). A SL resulta de mutações germinais em genes de reparação do ADN, sobretudo no MLH1 e MSH2, mas também no MSH6, PMS1 e PMS2. Não foram ainda identificadas localizações preferenciais das mutações nestes genes que permitam orientar o diagnóstico genético. Objec (mais) tivos: Em doentes de famílias com SL com mutações identificadas nos genes MLH1, MSH2 ou MSH6, correlacionar as características clínicas com a localização das mutações. Doentes e Métodos: Incluíram-se 58 doentes (21 H/37 M) pertencentes a 33 famílias com CA e 7 famílias com CB, todos com mutação germinal identificada num dos genes de reparação do ADN. Registou-se o tipo de tumor desenvolvido, a idade de diagnóstico e as características patológicas dos carcinomas do cólon e recto (CCR). A análise mutacional nos genes MLH1, MSH2 e MSH6 foi efectuada por DGGE, seguida de sequenciação directa a partir do produto de PCR. Nas famílias cujo diagnóstico genético foi inconclusivo por DGGE, procedeu-se a MLPApara identificação de grandes delecções. Resultados: Desenvolveram CCR 48/58 (83%) doentes, com uma média de idades de 45 anos (25-74). Os restantes 10 doentes apresentaram outros tumores do espectro da SL (6 endométrio, 2 ovário, 1 urotélio e 1 estômago). Foram identificadas 22 famílias com mutações no gene MLH1, 17 no gene MSH2 e uma no gene MSH6. A maioria (76%) das mutações patogénicas no gene MLH1 encontrava-se entre os exões 10 e 19, sendo neste grupo a média de idades de desenvolvimento do CCR mais tardia, 49,8 versus 32,5 anos (p=0,01) e mais frequente a presença de tumores extra-cólicos. No gene MSH2, 71% das mutações patogénicas encontravam-se entre os exões 1 e 8, tendo também estas predominado em famílias com tumores extra-cólicos. Conclusões: Os resultados observados sugerem que, de acordo com as características das famílias, se deva iniciar o diagnóstico genético pelos exões mais frequentemente mutados em cada gene. Resumo em inglês Background: HNPCC diagnosis is based on the Amsterdam criteria (AC), although some families are also identified using the Bethesda guidelines (BG). HNPCC is associated with germline mutations in the DNA mismatch repair genes, particularly MLH1 and MSH2, but also MSH6, PMS1 and PMS2. At present, no "hot-spots" have been identified that could direct genetic diagnosis. Aims: In patients belonging to HNPCC families with identified mutations in MLH1, MSH2 or MSH6 genes, to cor (mais) relate tumor characteristics with the location of the mutation. Patients and Methods: We studied 58 patients (21M/37F) belonging to 33 families with AC and 7 families with BG, all with an identified germline mutation. Age of diagnosis and pathological characteristics of the colorectal cancer (CRC) were recorded, as well as the presence of HNPCC extracolonic cancers. Mutational analysis in MLH1, MSH2 and MSH6 genes was performed by DGGE and direct sequencing. In families with no identified point mutations, we also performed MLPA for detection of large deletions. Results: A total of 48/58 (83%) of the patients had CRC, with a mean age at diagnosis of 45 years (25-74). The remaining 10 patients had an HNPCC-associated cancer other than CRC (6 endometrial, 2 ovarian, 1 urinary tract and 1 stomach). We identified 22 families with MLH1 mutations, 17 with MSH2 mutations and one with a MSH6 mutation. Most (76%) of the pathogenic mutations in MLH1 gene were located between exons 10 and 19. In this location mean age of CRC diagnosis was higher, 49.8 versus 32.5 years (p=0.01) and more associated HNPCC extracolonic tumors were found. In MSH2, 71% of the mutations were located between exons 1 and 8 and, in this group, more extra-colonic tumors belonging to HNPCC spectrum were identified. Conclusions: Our results suggest that based on family characteristics, genetic diagnosis should be started by the more frequently mutated exons in each gene.

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Diagnóstico de resistência do Mycobacterium tuberculosis à rifampicina utilizando-se da reação em cadeia da polimerase/ Diagnostic of rifampicin-resistance of Mycobacterium tuberculosis by polymerase chain reaction

Carvalho, Wânia da Silva; Miranda, Silvana Spíndola de; Pesquero, Jorge Luiz; Gomes, Maria Aparecida
2007-03-01

Resumo em português A resistência do Mycobacterium tuberculosis aos tuberculostáticos tem surgido como grande ameaça à Saúde Pública. A resistência à rifampicina pode ser considerada como um marcador para a multi-resistência a fármacos e tem sido atribuída a mudanças estruturais da RNA polimerase, produto de expressão do gene rpoB. Os pacientes portadores dessas cepas têm baixa perspectiva frente ao tratamento. Os testes convencionais de sensibilidade aos fármacos realizados e (mais) m cultura do Mtb requerem várias semanas para o crescimento. Por este motivo, a Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), método de baixo custo e que pode reduzir o tempo para o diagnóstico, representa alternativa viável e promissora. Neste artigo estão descritos os métodos mais comumente empregados na detecção de mutantes resistentes à rifampicina baseados na PCR, como análise de Polimorfismo Conformacional de Fita Simples (Single-Strand Conformation Polymorphism, SSCP), PCR Heteroduplex e INNO-LIPA. Recentemente, padronizou-se a técnica de PCR em baixa estringência, usando um único iniciador (Low Stringency Single Specific Primer, LSSP), que se mostrou um método rápido e sensível na detecção de mutações no gene rpoB. Resumo em inglês The resistance of Mycobacterium tuberculosis to tuberculostatic drugs has emerged as a major public health threat. The resistance to rifampicin which has been attributed to structural changes in RNA polymerase can be considered as a marker for multi-drug-resistance to tuberculosis (MDR-TB). Patients bearing rifampicin-resistant strains have poor diagnosis even with treatment. Conventional culture-based drug sensibility testing can require several weeks due to the growth. (mais) In this paper we describe the most common PCR-based methods for detection of mutations that lead to rifampicin resistance, such as Single-Strand Conformation Polymorphism (SSCP), PCR Heteroduplex and INNO-LIPA. Recently, by Low Stringency using a Single Specific Primer (LSSP) assay, it was standardized a protocol that showed to be rapid and sensitive for the detection of mutations in the rpoB gene.

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Diabetes melito neonatal/ Neonatal diabetes mellitus

Gurgel, Lucimary C.; Moisés, Regina S.
2008-03-01

Resumo em português O diabetes neonatal (DN) é uma condição rara caracterizada por hiperglicemia, que necessita de tratamento com insulina, diagnosticado nos primeiros meses de vida. Clinicamente pode ser classificado em DN transitório quando ocorre remissão da doença em poucos meses, podendo haver recorrência posterior; ou permanente quando, como o nome indica, não ocorre remissão. Ambas as condições são geneticamente heterogêneas; entretanto a maioria dos casos de DN transitó (mais) rio é decorrente de anormalidades da região de imprinted no cromossomo 6q24. Mutações ativadoras em heterozigose no gene KCNJ11, que codifica a subunidade Kir6.2 do canal de potássio ATP-sensível, são a causa mais comum de DN permanente. No presente artigo, discutimos as características clínicas do DN, os mecanismos moleculares envolvidos e suas implicações terapêuticas. Resumo em inglês Neonatal diabetes is a rare condition characterized by hyperglycemia, requiring insulin treatment, diagnosed within the first months of life. The disorder may be either transient, resolving in infancy or early childhood with possible relapse later, or permanent in which case lifelong treatment is necessary. Both conditions are genetically heterogeneous; however, the majority of the cases of transient neonatal diabetes are due to abnormalities of an imprinted region of chr (mais) omosome 6q24. For permanent neonatal diabetes, the most common causes are heterozygous activating mutations of KCNJ11, the gene encoding the Kir6.2 sub-unit of the ATP-sensitive potassium channel. In this article we discuss the clinical features of neonatal diabetes, the underlying genetic defects and the therapeutic implications.

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Deficiência de 5alfa-redutase tipo 2: experiências de Campinas (SP) e Salvador (BA)/ 5alpha-reductase type 2 deficiency: experiences from Campinas (SP) and Salvador (BA)

Hackel, Christine; Oliveira, Luiz Eduardo C. de; Toralles, Maria Betania; Nunes-Silva, Daniela; Tonini, Maria Manuela O.; Ferraz, Lúcio Fábio Caldas; Steinmetz, Leandra; Damiani, Durval; Oliveira, Laurione Cândido de; Maciel-Guerra, Andréa T.; Stuchi-Perez, Eliana Gabas; Guerra-Júnior, Gil
2005-02-01

Resumo em português OBJETIVO: Apresentar a experiência relativa a pacientes com deficiência da enzima 5alfa-redutase tipo 2 provenientes de três serviços distintos no Brasil. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Foram incluídos 25 pacientes com sinais clínicos e hormonais de deficiência da 5alfa-redutase 2 pertencentes a 23 famílias, 15 oriundas da Bahia, 7 de São Paulo e 1 de Minas Gerais. Foram avaliados dados clínicos, hormonais e moleculares. A análise molecular dos 5 éxons do gene SRD5A2 (mais) foi feita por meio da técnica de PCR, seguida de seqüenciamento automático ou manual. RESULTADOS: Em 10 famílias havia mutações no gene SRD5A2 em homozigose (5 com G183S, 2 com R246W, 1 com G196S, 1 com del642T, 1 com 217_218insC) e em 3 em heterozigose composta (1 com Q126R/IVS3+1G>A, 1 com Q126R/del418T e 1 com Q126R/G158R); em 3 casos os afetados eram heterozigotos, apresentando apenas uma mutação deletéria (1 com G196S, 1 com A207D e 1 com R246W). Em 7 casos não foram detectadas anormalidades ao seqüenciamento. Observou-se maior freqüência da G183S em pacientes miscigenados (Afro-Euro-Brasileiros) oriundos da Bahia. Os achados clínicos e hormonais não diferiram entre os casos com e sem mutação, à exceção da freqüência de consangüinidade e da maior gravidade da ambigüidade genital nos primeiros. CONCLUSÕES: Os resultados encontrados salientam a importância da investigação molecular para o diagnóstico dessa doença, ressaltando o achado de uma mutação bastante freqüente em nosso meio (G183S), especialmente em pacientes miscigenados oriundos da Bahia, e a descrição de mutações que até o momento só foram relatadas em pacientes brasileiros. Resumo em inglês OBJECTIVE: To report the experience regarding patients with steroid 5alpha-reductase type 2 deficiency from three different clinical services in Brazil. CASUISTIC AND METHODS: Twenty five patients with clinical and hormonal features of 5alpha-reductase deficiency from 23 families (15 from Bahia, 7 from São Paulo and 1 from Minas Gerais) were included in this study. Clinical, hormonal and molecular data were evaluated. The molecular analysis of the five exons of the SRD5A (mais) 2 gene was done by automatic or manual sequencing of PCR products. RESULTS: In ten families, SRD5A2 mutations were found in homozygosis (5 with G183S, 2 with R246W, 1 with G196S, 1 with del642T, 1 with 217_218insC), in three in compound heterozygosis (1 with Q126R/IVS3+1G>A, 1 with Q126R/del418T, 1 with Q126R/G158R) while other three were heterozygous, with only one deleterious mutation (1 with G196S, 1 with A207D, and 1 with R246W). In seven cases, no sequencing abnormalities were detected. The G183S substitution was the most frequently found among miscigenated patients (Afro-Euro-Brazilians) from Bahia. Hormonal and clinical findings did not differ between patients with or without mutations, exception made to a higher frequency of consanguinity and greater severity of genital ambiguity in the first group. CONCLUSION: Our results reinforce the importance of molecular investigation for the diagnosis of this disease and point out to the finding of a very frequent mutation (G183S) in our series, especially in patients with mixed ethnic background from Bahia, and the description of mutations that have only been reported in Brazilian patients so far.

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Deficiência da 11beta-hidroxilase/ 11beta-hydroxylase deficiency

Mello, Maricilda Palandi; Penachioni, Junia Yara; Amaral, Fernando C. do; Castro, Margaret de
2004-10-01

Resumo em português A hiperplasia congênita da adrenal devido à deficiência da enzima 11beta-hidroxilase é resultado de uma falha na conversão do 11-desoxicortisol em cortisol na última etapa da via sintética dos glicocorticóides. Em geral, esta forma da doença é responsável por cerca de 5% dos casos. A manifestação clínica do excesso de andrógenos em pacientes do sexo feminino inclui graus de ambigüidade genital que podem variar entre uma clitoromegalia até a virilização (mais) completa da genitália. Devido ao acúmulo de mineralocorticóides, aproximadamente 50% dos pacientes desenvolvem hipertensão arterial. Mutações no gene CYP11B1, que codifica a enzima 11beta-hidroxilase, são responsáveis pela doença. As características bioquímicas e moleculares da enzima e suas implicações na apresentação clínica da deficiência da 11beta-hidroxilase são abordadas no presente trabalho de revisão. Resumo em inglês Congenital adrenal hyperplasia due to 11beta-hydroxylase enzyme deficiency is a result of the impairment of 11-deoxycortisol to cortisol conversion. In general, it is responsible for less than 5% of the congenital adrenal hyperplasia cases. The clinical expression of androgen excess in females includes several degrees of genital ambiguity, varying from clitoromegaly to complete virilization. Due to the accumulation of mineralocorticoids, approximately 50% of the patients (mais) develop blood hypertension. Mutations in the CYP11B1 gene are responsible for the disease. Biochemical and molecular characteristics of the enzyme and their implications in the clinical presentation of 11beta-hydroxylase deficiency are reviewed here.

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Correlação entre dados audiométricos e mutação 35delG em dez pacientes/ Correlation between audiometric data and the 35delG mutation in ten patients

Piatto, Vânia Belintani; Moreira, Otávio Augusto Vasques; Silva, Magali Aparecida Orate Menezes da; Maniglia, José Victor; Pereira, Márcio Coimbra; Sartorato, Edi Lúcia
2007-12-01

Resumo em português Mutações no gene da conexina 26 parecem ser extremamente comuns na gênese da surdez hereditária não-sindrômica, especialmente, a mutação 35delG, mas ainda há poucos estudos que descrevem as características audiométricas dos pacientes portadores dessas mutações. OBJETIVO: Analisar as características audiométricas em pacientes com mutações no gene da conexina 26 para se delinear uma correlação genótipo-fenótipo. CASUÍSTICA E MÉTODO: Foram avaliadas au (mais) diometrias tonal de 33 casos-índice com surdez sensorioneural não-sindrômica e de 8 familiares afetados. Testes moleculares específicos foram realizados para analisar mutações no gene da conexina 26. FORMA DE ESTUDO: Estudo de casos, retrospectivo, em corte transversal. RESULTADOS: Foram encontradas as prevalências de 27,3% da mutação 35delG nos casos-índice e de 12,5% nos familiares afetados. Em relação aos graus de perda, foram encontrados, 41,5% dos pacientes com grau profundo, 39,0% com grau grave e 19,5% com grau moderado com, os pacientes homozigotos e heterozigotos para 35delG, predominando nos graus moderado-grave. CONCLUSÃO: Estes resultados sugerem que os dados audiométricos, associados ao diagnóstico molecular para a surdez, permitiram delinear uma correlação genótipo-fenótipo em dez pacientes com a mutação 35delG. Mas é necessário estudo multicêntrico para se verificar a real expressão fenotípica na população brasileira relacionada à mutação 35delG. Resumo em inglês Mutations in the connexin 26 gene seem to be extremely common in non-syndromic hereditary deafness genesis, especially the 35delG, but there are still only a few studies that describe the audiometric characteristics of patients with these mutations. AIM: to analyze the audiometric characteristics of patients with mutations in the connexin 26 gene in order to outline genotype-phenotype correlation. MATERIALS AND METHODS: Tonal audiometries of 33 index cases of non-syndromi (mais) c sensorineural hearing loss were evaluated and eight affected relatives. Specific molecular tests were carried out to analyze mutations in the connexin 26 gene. EXPERIMENT DESING: Retrospective, cross-sectional study. RESULTS: A 27.3% prevalence of mutation 35delG was found in the index cases and 12.5% among the relatives affected. In relation to hearing loss degree, 41.5% of the patients were found with profound hearing loss, 39% with severe HL and 19.5% with moderate HL with homozygote and heterozygote patients for the 35delG predominating in the severe-moderate hearing losses. CONCLUSION: Our results suggest that the audiometric data associated with the molecular diagnose of hearing loss helped us to outline a genotype-phenotype correlation in ten patients with 35delG mutation. However, it is still necessary to run multicentric studies to verify the real phenotypic expression in the Brazilian population, as far as the 35delG mutation is concerned.

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Causas raras de pseudo-hermafroditismo feminino: quando suspeitar?/ Rare forms of female pseudohermaphroditism: when to investigate?

Castro, Margaret de; Elias, Lucila Leico
2005-02-01

Resumo em português Neste artigo discutiremos as causas raras de pseudo-hermafroditismo feminino. Hiperplasia congênita adrenal é a causa mais comum da ambigüidade da genitalia externa no nascimento, em fetos 46,XX, devido principalmente à forma clássica de deficiência de 21-hidroxilase. São apresentadas aqui as deficiências de 11beta-hidroxilase e de 3beta-hidroxiesteroide desidrogenase, além da resistência familial aos glicocorticóides, caracterizada pela secreção aumentada de (mais) cortisol sem evidência clínica de hipercortisolismo, mas com manifestations de excesso de andrógenos e de mineralocorticóides, decorrente de mutações no gene do receptor do glucocorticóide. Também são discutidas a deficiência de aromatase placentária, caracterizada por masculinização do feto feminino, acompanhada de virilização materna durante a gestação, e deve ser considerada na ausência da hiperplasia adrenal fetal e de tumores maternos produtores de andrógenos e a deficiência da P450-oxidorredutase, além das causas maternas e de quadros dismórficos complexos que levam ao pseudo-hermafroditismo feminino. A investigação requer a análise do cariótipo, dosagens séricas iniciais de 17OH progesterona, 11 desoxicortisol, 17-pregnenolone e andrógenos para avaliar o diagnóstico das diferentes causas de hiperplasia adrenal congênita. Após este diagnóstico ser afastado, dados clínicos e laboratoriais devem ser coletados para afastar as causas ainda mais raras de pseudo-hermafroditismo feminino. Resumo em inglês The congenital adrenal hyperplasia is the commonest cause of ambiguity of the external genitalia at birth, due to classic forms of 21-hydroxylase and 11beta-hydroxylase deficiencies. 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase (3betaHSD) is a rare disorder that affects both sexes and female patients may have ambiguous genitalia. Familial glucocorticoid resistance is characterized by increased cortisol secretion without clinical evidence of hypercortisolism, but with manifestations (mais) of androgen and mineralocorticoid excess, caused by glucocorticoid receptor gene mutation, and rarely can lead to female pseudohermaphroditism. Placental aromatase deficiency is a rare disease characterized by a masculinized female fetus and a virilized mother, which should be considered in the absence of fetal adrenal hyperplasia and maternal androgen-secreting tumours. Finally, mutations of P450 oxidoreductase causes disordered steroidogenesis with ambiguous genitalia. The investigation of abnormal sexual development requires an initial karyotype analysis and serum 17OH progesterone, 11 deoxycortisol, 17 pregnenolone, and androgen measurements to assess the diagnosis of different forms of congenital adrenal hyperplasia.

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Caso para diagnóstico/ Case for diagnosis

Brandão, Flávia Vieira; Silva, Cláudia Márcia Resende; Gontijo, Bernardo; Guedes, Antônio Carlos Martins
2009-12-01

Resumo em português Fibromatose hialina juvenil e hialinose sistêmica infantil são desordens autossômicas recessivas, raras da infância. À histologia, há depósito de material hialino na derme e subcutâneo. As características clínicas principais são: lesões pápulo-nodulares, hipertrofia gengival, contratura articular, lesões ósseas osteolíticas e retardo no crescimento. Mutações no mesmo gene foram identificadas nas duas condições, sugerindo que sejam espectros da mesma doença. Resumo em inglês Juvenile hyaline fibromatosis and infantile systemic hyalinosis are rare autossomal recessive disorders with onset in infancy or early childhood. Histological examination shows deposit of hyaline material in the dermis and subcutaneous tissue. Clinical features include papulonodular skin lesions, gingival hypertrophy, flexion contractures of joints, osteolytic bone lesions and stunted growth. Mutations in the same gene were detected in both conditions, suggesting that they may be variants of the same disorder.

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Bases moleculares do sistema Rh e suas aplicações em obstetrícia e medicina transfusional/ The molecular basis of RH system and its applications in obstetrics and transfusion medicine

Nardozza, Luciano Marcondes Machado; Szulman, Alexandre; Barreto, Jose Augusto; Araujo Junior, Edward; Moron, Antonio Fernandes
2010-01-01

Resumo em português O sistema Rh é o mais polimórfico e imunogênico de todos os sistemas de grupos sanguíneos. Atualmente mais de 49 antígenos foram identificados sendo cinco principais os antígenos D, C, c, E, e. O conhecimento das bases moleculares do sistema Rh desde a sua primeira clonagem há 17 anos possibilitou o entendimento tanto do mecanismo do fenótipo Rh negativo quanto das variantes dos antígenos RHD e RHCE. As deleções, rearranjos gênicos e as inserções são as pri (mais) ncipais mutações encontradas. Nos caucasianos, o mecanismo principal do fenótipo Rh negativo é a completa deleção do gene RHD, enquanto nos afrodescendentes é a presença do pseudogene RHDψ e do gene híbrido RHD-CE (4-7)-D. Os autores analisam a estrutura do complexo Rh nas hemácias, as bases moleculares do Sistema Rh, os mecanismos de negatividade RHD, além da Expressão fraca e parcial de D. Resumo em inglês The Rh system is the most polymorphic and immunogenic for all blood group systems. Currently more than 49 antigens were identified with five major antigens D, C, c, E, e. Knowledge of the Rh system's molecular basis, since its first cloning 17 years ago, allowed to understand the mechanism of Rh-negative phenotype and the variants of antigens as RHD and RHCE. Deletions, gene rearrangements and insertions are the main mutations. In Caucasians the primary mechanism of Rh-ne (mais) gative phenotype is the complete RHD gene deletion, while in African descendants it is the presence of pseudogene and gene RHDψ hybrid RHD-CE (4-7)-D. The authors analyze the structure of the Rh complex in red cells, molecular basis of the Rh system, mechanisms of Negativity RHD and weak and incomplete expression of RHD.

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Bases Moleculares da Hiperplasia Adrenal Congênita/ Molecular Bases of Congenital Adrenal Hyperplasia

Mello, Maricilda Pallandi de; Bachega, Tânia A.S.S.; Costa-Santos, Marivânia da; Mermejo, Lívia Mara; Castro, Margaret de
2002-08-01

Resumo em português Hiperplasia adrenal congênita (HAC) é uma doença autossômica recessiva decorrente da alteração de enzimas que participam da síntese do cortisol. As manifestações podem ser causadas pela deficiência do cortisol e, em alguns casos, aldosterona e pelo acúmulo de precursores. O objetivo desta revisão é apresentar os mecanismos moleculares dos principais defeitos enzimáticos envolvidos na etiopatogênese da HAC. A deficiência da 21-hidroxilase (21OH) ocorre em 9 (mais) 5% dos casos de HAC. Existem dois genes que codificam o P450c21: um ativo, CYP21, e um pseudogene CYP21P. Ambos são altamente homólogos (98%), o que favorece o emparelhamento desigual dos cromossomos homólogos durante a meiose, levando a duplicações e/ou deleções ou conversões desses genes. Adicionalmente, foram também descritas mutações de ponto, muitas delas presentes no pseudogene sugerindo microconversões. Mutações no gene CYP11B1 causam HAC por deficiência da 11beta-hidroxilase, forma esta que corresponde a 5% dos casos. Algumas mutações são recorrentes, situando-se principalmente entre os exons 6-8 que representaria uma área hot-spot no gene CYP11B1. A deficiência de 17-hidroxilase é causada por mutações no gene CYP17, que codificam uma proteína alterada, levando a deficiência total ou parcial de 17-hidroxilação e 17,20-liase ou deficiência isolada de 17,20-liase. Finalmente, deficiência de 3beta-HSD é causada por mutações no gene HSD3B2, que codifica a enzima 3beta-HSD tipo II e estas mutações têm sido associadas tanto com a forma clássica como com a forma não clássica da deficiência da 3beta-HSD. Resumo em inglês Congenital adrenal hiperplasia (CAH) is a recessive autossomic disease caused by inherited defects in cortisol biosynthesis. The manifestations are caused both by the deficient synthesis of cortisol, and sometimes of aldosterone, and by accumulation of the precursor steroids. The objective of this review is to present the molecular mechanisms of the main enzymatic defects involved in the etiopathogenesis of CAH. Deficiency of 21-hydroxylase (21OH) accounts for more than 9 (mais) 5% of all cases of CAH. The human genome contains two CYP genes: one active, CYP21, and a pseudogene, CYP21P. Both are highly homologous (98%), facilitating recombination events during meiosis, leading to duplication and/or deletion or conversion of these genes. Additionally, point mutations have also been described. Deficiency of 11beta-hydroxylase (11betaOH) is caused by mutations in the CYP11B1 gene, and accounts for 5% of all cases. Some mutations are recurrent, and mainly located on exons 6-8, which is considered a hot-spot area in CYP11B1 gene. Deficiency of 17alpha-hydroxylase (17OH) is caused by mutations in the CYP17 gene, producing a truncated or impaired protein. These mutations have been described in patients with combined deficiencies of 17OH and 17,20-lyase or with isolated 17,20-lyase. Finally, CAH caused by 3beta-HSD deficiency is the consequence of mutations in the gene HSD3B2 that encodes 3beta-HSD type II. In the classical form of the disease nonsense mutations, insertion and deletions have been described, while in non classical forms, mutations result in diminished enzyme affinity and loss of enzyme activity.

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Baixa estatura por haploinsuficiência do gene SHOX: do diagnóstico ao tratamento/ Short stature caused by SHOX gene haploinsufficiency: from diagnosis to treatment

Jorge, Alexander A. L.; Nishi, Mirian Y.; Funari, Mariana F. A.; Souza, Silvia C.; Arnhold, Ivo J. P.; Mendonça, Berenice B.
2008-07-01

Resumo em português Estudos realizados em pacientes portadores de deleções parciais dos cromossomos sexuais permitiram a caracterização do SHOX, gene localizado na região pseudoautossômica no braço curto dos cromossomos sexuais, fundamental na determinação da altura normal. A perda de uma cópia deste gene na síndrome de Turner (ST) explica dois terços da baixa estatura observada nesta síndrome. A haploinsuficiência do SHOX é detectada em 77% dos pacientes com discondrosteose d (mais) e Leri-Weill, uma forma comum de displasia esquelética de herança autossômica dominante e em 3% das crianças com baixa estatura idiopática (BEI), tornando os defeitos neste gene a principal causa monogênica de baixa estatura. A medida da altura sentada em relação à altura total (Z da AS/AT para idade e sexo) é uma forma simples de identificar a desproporção corpórea e, associada ao exame cuidadoso do paciente e de outros membros da família, auxilia na seleção de pacientes para o estudo molecular do SHOX. O uso de hormônio de crescimento (GH) está bem estabelecido na ST e em razão da causa comum da baixa estatura com o de crianças com defeitos isolados do SHOX o tratamento destes pacientes com GH é também proposto. Neste artigo será revisado os aspectos clínicos, moleculares e terapêuticos da haploinsuficiência do SHOX. Resumo em inglês Studies involving patients with short stature and partial deletion of sex chromosomes identified SHOX gene in the pseudoautosomal region of the X and Y chromosomes. SHOX haploinsufficiency is an important cause of short stature in a diversity of clinical conditions. It explains 2/3 of short stature observed in Turner syndrome (TS) patients. Heterozygous mutations in SHOX are observed in 77% of patients with Leri-Weill dyschondrosteosis, a common dominant inherited skeleta (mais) l dysplasia and in 3% of children with idiopathic short stature, indicating that SHOX defects are the most frequent monogenetic cause of short stature. The sitting height/height ratio (SH/H) standard deviation score is a simple way to assess body proportions and together with a careful exam of other family members, effectively selected a group of patients that presented a high frequency of SHOX mutations. Growth hormone treatment of short stature due to TS is well established and considering the common etiology of short stature in patients with isolated defects of SHOX gene, this treatment is also proposed for these patients. Here, we review clinical, molecular and therapeutic aspects of SHOX haploinsufficiency.

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Avaliação dos métodos de detecção das alterações do gene e proteína P53 nas neoplasias linfóides/ Evaluation of detection methods of alterations of the P53 gene and protein in lymphoid neoplasms

Klumb, Claudete E.; Cavalcanti Júnior, Geraldo B.
2002-04-01

Resumo em português A proteína p53 desempenha um papel central na resposta celular que inclui a parada do ciclo celular permitindo o reparo do dano no DNA, ou indução da morte celular. A perda da função dessa proteína pode levar à proliferação celular desordenada, aumento da sobrevida da célula e resistência às drogas quimioterápicas. O gene supressor de tumor p53 é alterado em diversas neoplasias, entre as quais se incluem as neoplasias hematológicas. Estas alterações são, (mais) em sua maioria, mutações que levam à perda da capacidade da proteína p53 de regular a transcrição de diversos genes envolvidos em importantes processos da célula. Ao contrário da proteína selvagem, cuja degradação ocorre rapidamente depois da síntese, as formas mutadas da proteína têm a meia vida aumentada e se acumulam dentro da célula possibilitando a detecção por imunohistoquímica. As mutações do gene p53 ocorrem com uma freqüência em torno de 12.5% nas neoplasias hematológicas, no entanto, em alguns tipos de linfomas não Hodgkin (LNH), particularmente, nos linfomas de Burkitt, freqüências superiores têm sido observadas. A maior parte das mutações do gene p53 são mutações do tipo missense e ocasionam perda da função e estabilização da proteína. Entretanto, alta expressão da proteína selvagem também tem sido detectada por imunohistoquímica, o que indica uma discrepância entre mutações do gene e detecção da proteína. O objetivo deste trabalho é realizar uma revisão dos métodos usados para identificar as alterações do gene e da proteína p53 com ênfase nas neoplasias linfóides, visando determinar o seu envolvimento nessas neoplasias. Resumo em inglês The p53 protein plays a central role in cellular responses, including cycle arrest and cell death in response to DNA damage. Dysfunction of this protein can induce abnormal cell growth, increased cell survival, and drug resistance. The p53 tumor suppressor gene is altered in many types of human cancer including hematological malignancies. Most of the p53 biologically significant mutations impair the ability of protein to act as a transcriptional regulator. Unlike function (mais) al p53, which is rapidly degraded after its synthesis, mutated forms tend to accumulate in the cells, thus becoming detectable by immunohistochemistry. Its has been reported that mutations of p53 gene occur with a frequency of approximately 12.5% in lymphoid malignancies. However, aggressive non-Hodgkin's lymphomas (NHL), especially Burkitt's lymphoma, show higher frequencies. Most p53 gene mutations in NHL are missense mutations, stabilising the functionally defective protein, but wild-type form of p53 protein also has a high p53 expression detected by immunohistochemistry indicating a discrepancy between gene mutation and protein detection. The aim of this work is to perform a comprehensive review of the methods used to identify gene alterations and p53 protein expression in lymphoid neoplasias in order to investigate its involvement in these neoplasias.

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Avaliação dos critérios diagnósticos hormonais da forma não clássica da deficiência da 21-hidroxilase através do estudo molecular do gene CYP21A2/ Hormonal criteria for the diagnosis of nonclassical 21-hydroxylase deficiency compared to the molecular study of the CYP21A2 gene

Corrêa, Fernanda de Azevedo; Bachega, Tânia A.S. Sanchez
2003-10-01

Resumo em português O diagnóstico da forma não clássica da deficiência da 21-hidroxilase (NC-21OH) é realizado na presença de manifestações hiperandrogênicas e valores da 17-hidroxiprogesterona (17OHP) basais >5ng/mL ou pós-ACTH >10ng/mL. Apresentamos os casos de duas crianças com pubarca precoce e com diagnóstico hormonal de forma NC-21OH, cujo estudo molecular do gene CYP21A2 confirmou o diagnóstico em apenas um caso. Isto nos levou a reavaliar o diagnóstico hormonal da forma (mais) NC-21OH através do estudo molecular em 58 pacientes com 17OHP pós-ACTH >10ng/mL. Apenas 37 (67%) pacientes tiveram mutações identificadas em ambos os alelos. Nestes, os valores basais da 17OHP foram francamente elevados (>5ng/mL) em 70%, normais em 11% e, nos demais, entre 2 e 5ng/mL. O menor valor da 17OHP pós-ACTH neste grupo foi de 17ng/mL. Ao analisarmos 59 indivíduos heterozigotos obrigatórios para a deficiência da 21-hidroxilase, observamos dois casos com valores da 17OHP pós-ACTH de 11 e 15ng/mL, respectivamente. Estes dados sugerem que o atual critério diagnóstico hormonal da forma NC-21OH possa estar superestimando seu diagnóstico. Resumo em inglês Diagnosis of the nonclassical form of 21-hydroxylase deficiency (NC-21OH) is based on clinical hyperandrogenism and basal 17-hydroxyprogesterone (17OHP) levels >5ng/mL or >10ng/mL after ACTH-stimulation. We present two children with precocious pubarche and a hormonal diagnosis of NC-21OH, whose molecular study of the CYP21A2 gene confirmed the diagnosis in just one case. After that, we re-evaluated the diagnosis of 58 patients with ACTH-stimulated 17OHP levels >10ng/mL wi (mais) th molecular studies of CYP21A2 gene. Only 37 (67%) of these patients had mutations detected in both alleles: basal 17OHP levels were >5ng/mL in 70%, normal in 11% and between 2 and 5ng/mL in the remaining patients. The lowest ACTH-stimulated 17OHP level in this group was 17ng/mL. We then analyzed 59 obligate carriers for 21-hydroxylase deficiency and found two asymptomatic subjects with ACTH-stimulated 17OHP levels of 11 and 15ng/mL, respectively. Based on these findings, we suggest that the current cut-off value for ACTH-stimulated 17OHP level overestimates the diagnosis of NC-21OH.

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Avaliação da incidência das mutações G1691A no gene do fator V (fator V Leiden) e G20210A no gene da protrombina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2/ Incidence of G1691A factor V gene (factor V Leiden) and G20210A prothrombin gene mutations in type 2 diabetes patients

Soares, Anna L.; Sousa, Marinez O.; Lasmar, Marcelo C.; Garcia, Micheline L.; Novelli, Bethânia A.; Lages, Geralda F. G.; Cardoso, Jarbas E.; Dusse, Luci M. S.; Vieira, Lauro M.; Fernandes, Ana P.; Carvalho, Maria G.
2005-09-01

Resumo em português Em virtude da alta prevalência de Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) na população mundial e da alta taxa de mortalidade decorrente de eventos trombóticos, é de extrema importância o conhecimento das alterações no sistema hemostático em pacientes portadores deste distúrbio. A mutação no gene do fator V (G1691A - fator V Leiden) em heterozigose ou homozigose confere aos portadores o fenótipo de resistência à proteína C ativada, situação que aumenta em sete vez (mais) es o risco de desenvolver uma trombose. A mutação G20210A no gene da protrombina resulta no quadro de hiperprotrombinemia, aumentando o risco de trombose em três vezes. A pesquisa dessas mutações de interesse em trombofilia é de grande relevância considerando que a presença das mesmas pode exacerbar o estado de hipercoagulabilidade acelerando as complicações no diabetes. O presente estudo teve como objetivo avaliar a incidência dessas mutações em indivíduos hígidos (Controle, n=16), pacientes com DM2 (n=7), com hipertensão (HAS, n=12) e com DM2+HAS (n=18), através da técnica de PCR-RFLP. As freqüências encontradas nos grupos estudados foram baixas e similares àquelas observadas na população brasileira em geral. Não foi possível estabelecer correlação entre a presença da mutação e características específicas de cada grupo. Dessa forma, ainda não está claro se há ou não uma maior prevalência dessas mutações em indivíduos diabéticos e se a presença das mesmas contribui para o aumento do risco de desenvolver trombose nesses indivíduos, sendo necessário estudos mais amplos para a elucidação da questão. Resumo em inglês Because of the high prevalence of type 2 diabetes mellitus (DM2) worldwide and the high mortality rate due to thrombotic events, it is extremely important to know about changes in the hemostatic system of such patients. Factor V mutation (G1691A - factor V Leiden) in either heterozygosis or homozygosis confers the activated protein C resistant phenotype, which increases the risk of thrombotic events by a factor of seven. The G20210A mutation of the prothrombin gene result (mais) s in hyperprothrombinemia, increasing the risk of thrombotic events by a multiple of three. These mutations are of great relevance considering that the presence of one or both can contribute to a hypercoagulability state accelerating complications in diabetes. The aim of this study was to evaluate the incidence of these mutations in controls (n=16), DM2 subjects (n=7), hypertensive subjects (HAS) (n=12) and DM2+HAS subjects (n=18). The frequencies found were low and similar to those observed in the Brazilian population in general. It was not possible to establish any correlation among mutations and specific features of each group. It is still not clear if there is or not a higher prevalence of these mutations in diabetic individuals or if the mutation contributes to an increase in the risk of thrombotic events in these individuals. Further studies involving a larger number of patients are necessary in order to answer these questions.

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Avaliação da expressão tecidual do gene de reparo MLH1 e dos níveis de dano oxidativo ao DNA em doentes com câncer colorretal/ Evaluation of expression of mismatch repair gene MLH1 and levels of oxidative DNA damage in normal and neoplastic tissues of patients with colorectal cancer

Martinez, Carlos Augusto Real; Cordeiro, Adriana Teixeira; Priolli, Denise Gonçalves; Miranda, Daniel Duarte da Conceição; Bartchewsky Júnior, Waldemar; Margarido, Nelson Fontana; Ribeiro, Marcelo Lima
2009-09-01

Resumo em português O dano oxidativo ao DNA provocado por radicais livres de oxigênio representa um dos principais mecanismos responsáveis pelas etapas iniciais da carcinogênese colorretal. O estresse oxidativo ocasiona erros de pareamento de bases possibilitando o aparecimento de mutações em genes controladores do ciclo celular. As células possuem um sistema de defesa representado pelos genes de reparo do DNA que corrigindo os erros de pareamento impedem o desenvolvimento de mutaçõe (mais) s. Poucos estudos avaliaram a relação entre dano oxidativo ao DNA e a expressão tecidual do gene de reparo MLH1. OBJETIVO: O objetivo do presente estudo foi avaliar os níveis de estresse oxidativo ao DNA e a expressão tecidual do gene de reparo MLH1 nas células da mucosa cólica normal e neoplásica de doentes com câncer colorretal. MATERIAL E MÉTODO: Foram estudados 44 doentes com diagnóstico de adenocarcinoma colorretal. Foram excluídos os doentes com câncer colorretal hereditário, portadores de câncer relacionado às doenças inflamatórias intestinais e os submetidos à radioquimioterapia neoadjuvante. Para a avaliação dos níveis de dano oxidativo ao DNA utilizou-se a técnica da eletroforese alcalina em gel de célula isolada (ensaio do cometa) avaliando 100 células obtidas dos tecidos normal e neoplásico. Para a avaliação da expressão do gene MLH1 utilizou-se a técnica de reação de polimerase em cadeia em tempo real (RT-PCR) com primer especificamente desenhados para amplificação do gene. A comparação dos resultados encontrados para os níveis de estresse oxidativo ao DNA, e expressão do gene MLH1 nos tecidos normais e neoplásicos foi feito pelo teste t de Student, adotando-se nível de significância de 5% (p Resumo em inglês The oxidative DNA damage caused by oxygen free radicals is one of the most important mechanisms responsible for the initial steps of colorectal carcinogenesis. The oxidative stress can cause errors in the pairing of nitrogenous bases that form the DNA, allowing mutations in controlling genes of the cell cycle. The cells have a defense system represented by the DNA mismatch repair genes that correct the errors of matching prevent the development of DNA mutations. Few studi (mais) es have evaluated the relationship between oxidative DNA damage and the tissue expression of mismatch repair genes. AIM: The aim of the present study was evaluate the levels of oxidative DNA and the tissue expression of MLH1 mismatch repair gene in the cells of normal and neoplastic colonic mucosa of patients with colorectal cancer. MATERIAL AND METHODS: Were studied 44 patients with diagnosis of colorectal adenocarcinoma. Were excluded patients with hereditary colorectal cancer, with colorectal cancer associate with inflammatory bowel diseases and those undergoing neoadjuvant radioquimiotherapy. To evaluate the levels of oxidative DNA damage was used the single cell gel electrophoresis (comet assay) evaluating 100 cells obtained from normal and neoplastic tissues. For the evaluation of the tissue expression of MLH1 gene was employed the technique of polymerase chain reaction in real time (RT-PCR) with primer specifically designed for MLH1 gene. The comparison among the levels of DNA oxidative stress and expression of MLH1 mismatch repair gene in normal and neoplastic tissues was done by Student t test adopting a significance level of 5% (p

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Association of p53 genomic instability with the glutathione S-transferase null genotype in gastric cancer in the Portuguese population.

Rueff, J; Conde, A R; Saraiva, C; Martins, G; Monteiro, C

AIMS: p53 gene mutations are the most common genetic changes known to occur in human cancer. In previous studies, the presence of alterations to the p53 gene has been linked to the null phenotype of the glutathione S-transferase mu gene (GSTM1). GSTM1 appears to be part of a protective mechanism aga...

DRIVER (Portuguese)

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Association of HFE common mutations with Parkinson's disease, Alzheimer's disease and mild cognitive impairment in a Portuguese cohort.

Guerreiro, RJ; Brás, JM; Santana, I; Januário, C; Morgadinho, A; Ribeiro, MH; Hardy, J; Singleton, A; Oliveira, CR

BACKGROUND: Pathological brain iron deposition has been implicated as a source of neurotoxic reactive oxygen species in Alzheimer (AD) and Parkinson diseases (PD). Iron metabolism is associated with the gene hemochromatosis (HFE Human genome nomenclature committee ID:4886), and mutations in HFE are ...

DRIVER (Portuguese)

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Association of HFE common mutations with Parkinson's disease, Alzheimer's disease and mild cognitive impairment in a Portuguese cohort

Guerreiro, Rita J.; Brás, José M.; Santana, Isabel; Januário, Cristina; Santiago, Beatriz; Morgadinho, Ana S.; Ribeiro, Maria H.

DRIVER (Portuguese)

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Association of HFE common mutations with Parkinson's disease, Alzheimer's disease and mild cognitive impairment in a Portuguese cohort

Guerreiro, RJ; Bras, JM; Santana, I; Januario, C; Santiago, B; Morgadinho, AS; Ribeiro, MH; Hardy, J; Singleton, A; Oliveira, C

Background: Pathological brain iron deposition has been implicated as a source of neurotoxic reactive oxygen species in Alzheimer (AD) and Parkinson diseases (PD). Iron metabolism is associated with the gene hemochromatosis (HFE Human genome nomenclature committee ID: 4886), and mutations in HFE are...

DRIVER (Portuguese)

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Aspectos genéticos do hipotireoidismo congênito/ Genetic aspects in congenital hypothyrodism

Perone, Denise; Teixeira, Silvânia S.; Clara, Sueli A.; Santos, Daniela C. dos; Nogueira, Célia R.
2004-02-01

Resumo em português Hipotireoidismo congênito (HC) afeta cerca de 1:3000 a 1:4000 recém-nascidos (RN). Numerosos genes são essenciais, tanto para o desenvolvimento normal do eixo hipotálamo-hipófise-tireóide quanto para a produção hormonal, e estão associados ao HC. Cerca de 85% do hipotireoidismo primário é denominado disgenesia tireoidiana e evidências sugerem que mutações nos fatores de transcrição (TTF2, TTF1 e PAX-8) e no gene do receptor de TSH podem ser responsáveis p (mais) ela doença. Os defeitos hereditários da síntese hormonal podem ser devidos a mutações nos genes NIS (natrium-iodide symporter), pendrina, tireoglobulina (TG), peroxidase (TPO). Mais recentemente, mutações no gene THOX-2 têm sido descritas para defeitos na organificacão. O hipotireoidismo central afeta cerca de 1:20.000 RN e tem sido associado com mutações nos fatores transcricionais hipofisários (POUIF1, PROP1, LHX3, HESX1). A síndrome de resistência periférica ao hormônio tireoidiano é uma doença rara que cursa com hipotireoidismo em alguns tecidos e, freqüentemente, está associada a mutações autossômicas dominantes no receptor beta (TRß). Resumo em inglês Congenital hypothyroidism (CH) affects between 1:3,000 and 1:4,000 newborns. Many genes are essential for normal development of the hypothalamus-pituitary-thyroid axis and hormone production, and are associated with CH. About 85% of primary hypothyroidism is called thyroid digenesis and evidence suggests that mutations in transcription factors (TTF2, TTF1, and PAX-8) and TSH receptor gene could be responsible for the disease. Genetic defects of hormone synthesis could be (mais) caused by mutations in the following genes: NIS (natrium-iodide symporter), pendrine, thyreoglobulin (TG), peroxidase (TPO). Recently, mutations in the THOX-2 gene have also been related to organification defects. Central hypothyroidism affects about 1:20,000 newborns and has been associated with mutations in pituitary transcriptional factors (POUIF1, PROP1, LHX3, and HESX1). The syndrome of resistance to thyroid hormone is rare, implies a hypothyroidism state for some tissues and is frequently associated with dominant autosomal mutations in the beta-receptor (TRß).

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Aspectos Moleculares da Determinação e Diferenciação Sexual/ Molecular Aspects of Sexual Determination and Differentiation

Domenice, Sorahia; Costa, Elaine M.F.; Corrêa, Rafaela V.; Mendonça, Berenice B.
2002-08-01

Resumo em português Embora muitos eventos que participam do processo de desenvolvimento sexual normal não estejam elucidados, está estabelecido que a determinação do sexo gonadal é a responsável pela diferenciação sexual durante a vida fetal. Deste processo participam vários genes que interagem entre si, como SRY e DAX1, localizados nos cromossomos sexuais e os autossômicos WT-1, SF-1 e SOX9. Sua ação na determinação gonadal ainda não está esclarecida, mas mutações identifi (mais) cadas nestes genes resultaram na ausência da formação gonadal ou na presença de gônadas disgenéticas. A diferenciação da genitália interna masculina incluindo a descida testicular, requer secreção e ação local normal da testosterona nos ductos de Wolf e do hormônio anti mülleriano (HAM) nos ductos de Müller, impedindo sua diferenciação. Os genes Insl3 e HOX participam da descida intra-abdominal dos testículos na espécie humana, e a descida inguino-escrotal é controlada pelos andrógenos, sendo os principais genes envolvidos nessa fase da embriogênese o do receptor de andrógenos, o do HAM e o do seu receptor. Mutações em um desses genes resultam em ambigüidade e/ou subdesenvolvimento da genitália interna masculina. No sexo feminino, os genes da família Wnt (Wnt-7a e Wnt-4) parecem ter um papel no desenvolvimento dos ductos Müllerianos e na supressão da diferenciação das células de Leydig no ovário. A ambigüidade genital pode resultar da deficiência da produção de testosterona pelas células de Leydig, de distúrbios no receptor androgênico ou de defeito na metabolização da testosterona pela 5alfa-redutase 2. Estão envolvidos nesta fase da diferenciação os seguintes genes: do receptor do LH/hCG, do CYP11A1, do P450scc, do CYP17, do HSD3B2 e do HSD17B3 que codificam as respectivas enzimas envolvidas na síntese de testosterona, além do gene do receptor androgênico e do gene SRD5A2. Avanços na compreensão dos mecanismos envolvidos nos processos da determinação e diferenciação sexual foram possíveis com os novos conhecimentos de biologia molecular. Diversas etapas deste processo serão ainda esclarecidas com a identificação de novos genes, que também participam deste complexo mecanismo de interações gênicas. Resumo em inglês Many of the events that influence the process of normal sexual development have not been completely clarified, however it is well established that gonadal sex determination is responsible for sexual differentiation during fetal life. Several interacting genes participate in this process, and the most important are: SRY and DAX-1 genes located in the sexual chromosomes and the autosomic genes WT1, SF-1, and SOX9. The precise action of these genes on gonadal determination i (mais) s yet to be clarified, but their participation is fundamental since mutations identified in these genes result in the absence of gonadal development or the presence of dysgenetic gonads. The differentiation of male internal genitalia including testicular descent, require both normal secretion and local action of testosterone on Wolffian ducts and anti-müllerian hormone gene (AMH) on Müllerian ducts, preventing their differentiation into uterus, vagina and tubes. The genes Insl3 and HOX participate of the transabdominal descent of testes, and inguinal-scrotal descent is controlled by androgens. Nonetheless, the main genes involved in this early embryogenic phase are: the androgen receptor gene, AMH gene and the AMH receptor gene. Mutations in one of these genes result in genital ambiguity and/or partial development of male internal genitalia. In the female sex there has been recent evidence that genes from the Wnt family (Wnt-7a and Wnt-4) have a role in the development of Müllerian ducts and the suppression of Leydig cell differentiation in the ovaries. The ambiguous external genitalia result in testosterone production deficiency by Leydig cells, androgen receptor impairment, or a defect in peripheral testosterone metabolism by 5-alpha-reductase type 2. The genes involved in this phase of male sex differentiation are: LH /hCG receptor gene, CYP11A1 gene, P450scc gene, CYP17 gene, HSD3B2 gene and HSD17B3 gene that codify the respective enzymes involved in testosterone synthesis, along with the androgen receptor gene and SRD5A2. The new achievements of molecular biology determined a better comprehension of the process of sexual determination and differentiation. Several steps of this process will be clarified, with the identification of new genes that also participate of this complex mechanism of gene interactions.

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As bases moleculares da hemofilia A

Pio, Simone Ferreira; Oliveira, Guilherme Corrêa de; Rezende, Suely Meireles
2009-01-01

Resumo em português As hemofilias são doenças hemorrágicas resultantes da deficiência de fator VIII (hemofilia A) ou de fator IX (hemofilia B) da coagulação, decorrentes de mutações nos genes que codificam os fatores VIII ou IX, respectivamente. A hemofilia A é mais frequente que a hemofilia B e acomete aproximadamente 1:10.000 nascimentos masculinos. A gravidade e frequência dos episódios hemorrágicos está relacionado ao nível residual de atividade de fator VIII presente no pl (mais) asma e este relaciona-se ao tipo de mutação associada à doença. A clonagem do gene do fator VIII tornou possível o conhecimento das bases moleculares da hemofilia A, sendo hoje conhecidas mais de 1.000 mutações associadas à doença. O conhecimento das bases moleculares da hemofilia A permite uma melhor compreensão da relação genótipo-fenótipo da doença, tomada de condutas clínicas diferenciadas em casos de mutações associadas a um maior risco de desenvolvimento de inibidor, determinação da condição de portadora de hemofilia em mulheres relacionadas aos pacientes, implementação de programa de aconselhamento genético/orientação familiar e melhor compreensão das relações estruturais-funcionais do gene-proteína. Este artigo propõe revisar as bases moleculares da hemofilia A, os métodos laboratoriais utilizados para a caracterização das mutações e as implicações clínicas envolvidas no diagnóstico molecular da hemofilia A. Resumo em inglês Hemophilias are bleeding disorders due to deficiency of the blood coagulation factor VIII (hemophilia A) or factor IX (hemophilia B), resulting from mutation on the gene coding for factor VIII or factor IX. Hemophilia A is more frequent than hemophilia B and affects 1:10,000 male newborns. The severity and frequency of hemorrhagic episodes is related to residual activity of factor VIII present in the plasma and relates to the type of mutation associated with the disorder. (mais) Cloning of the factor VIII gene has enabled researchers to better understand the molecular basis of hemophilia A, accounting to date, for more than 1,000 mutations associated with the disease. This comprehensive knowledge permits an improved comprehension of the genotype-phenotype relation, establishment of clinical policies when mutations related to higher risk of inhibitors development are known, identification of hemophilia carriers in case of women related to patients, implementation of a program of genetic counseling and discovery of structural-functional relationship between gene-protein. This article aims to review the molecular basis of hemophilia A, laboratory techniques used to characterize mutations and clinical implications involved in the molecular diagnosis of hemophilia A.

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Analysis of the UDP-glucuronosyl transferase gene in Portuguese patients with a clinical diagnosis of Gilbert and Crigler–Najjar syndromes

Costa, Elísio; Vieira, Emília; Martins, Marcia; Saraiva, Jorge; Cancela, Eugénia; Costa, Miguel; Bauerle, Roswitha

We describe the molecular study in a cohort of 120 Portuguese patients with the clinical diagnosis of Gilbert syndrome and in one with the diagnosis of Crigler–Najjar syndrome type II, as well as a prenatal diagnosis of Crigler–Najjar syndrome type I. Among the 120 unrelated patients with Gilbert sy...

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Analysis of Parkinson disease patients from Portugal for mutations in SNCA, PRKN, PINK1 and LRRK2

Bras, J; Guerreiro, R; Ribeiro, M; Morgadinho, A; Januario, C; Dias, M; Calado, A; Semedo, C; Oliveira, C; Hardy, J; Singleton, A

Background: Mutations in the genes PRKN and LRRK2 are the most frequent known genetic lesions among Parkinson's disease patients. We have previously reported that in the Portuguese population the LRRK2 c.6055G > A; p.G2019S mutation has one of the highest frequencies in Europe.Methods: Here, we foll...

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A Biologia molecular das doenças inflamatórias intestinais/ Molecular biology of inflammatory bowel diseases

Pinho, Mauro
2008-03-01

Resumo em português Com elevada prevalência, a Doença de Crohn e a retocolite ulcerativa apresentam mecanismos fisiopatológicos os quais permanecem como um grande desafio apesar de muitas décadas de pesados investimentos em pesquisa. Entretanto, o desenvolvimento de técnicas de análise da biologia molecular tem proporcionado a identificação de um grande número de moléculas relacionadas a estas doenças as quais poderão representar um importante auxílio na compreensão de seus com (mais) plexos aspectos. Existem fortes evidências hoje, de que as doenças inflamatórias intestinais (DII) são o resultado de um desequilíbrio entre a flora bacteriana comensal e o aparato imunológico da mucosa intestinal. Um dos achados mais consistentes neste sentido refere-se à elevada incidencia de mutações do gene NOD2/CARD15 em pacientes portadores de Doença de Crohn, além da comprovação de sua correlação fenotípica com esta doença. Além desta proteína, diversas outras moléculas apresentam-se alteradas nas DIIs, envolvendo diversos aspectos como imunidade inata, resposta inflamatória e função de barreira mucosa. A observação das variações de expressão destas moléculas correlacionadas à evolução clínica e respostas terapêuticas irá contribuir para que possamos em um futuro obter resposta a históricos questionamentos sobre estas complexas doenças. Resumo em inglês Despite its high prevalence and many years of basic and clinical research, pathophysiology of Crohn's disease and ulcerative colitis remains a great challenge. The recent advances in molecular biology techniques have provided identification of a great number of molecules related to these diseases that may help in a near future to understand its still obscure aspects. Many evidences have recently demonstrated that inflammatory bowel diseases (IBD) result from an imbalance (mais) between bowel commensal bacterial flora and the immunological mucosal apparatus. The very consistent finding that mutations in NOD2/CARD15 gene occur in a high percentage of Crohn's disease patients and its phenotype correlation have boosted further research to identify other IBD-related molecules. Indeed, many other variations in gene expression have been demonstrated to be related to pathophysiology of IBD including different aspects such as inate immunity, inflammatory response and mucosal barrier disfunction. The observation of the correlation between these gene expression variation, disease behaviour and response to therapeutics may contribute in a near future to understand most questions regarding these complex diseases.

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Mutações predisponentes à trombofilia em indivíduos de Minas Gerais - Brasil com suspeita clínica de trombose/ Predisposing thrombophilic mutations in individuals with clinical suspicion of thrombosis from Minas Gerais, Brazil

Guimarães, Sabrina P.; Soares, Jerusa B. B.; Oliveira, Vanessa C.; Pardini, Victor C.; Ferreira, Alessandro C. S.
2009-02-01

Resumo em português A trombose é reconhecidamente uma doença de caráter multifatorial. Sua ocorrência está intimamente relacionada à presença de fatores genéticos e adquiridos que concorrem isoladamente ou em associação para o seu desencadeamento. No entanto, a frequência dos fatores genéticos pode variar de acordo com a origem étnica e com outros aspectos epidemiológicos dos grupos de indivíduos e populações estudadas. No Brasil, dados referentes a indivíduos brasileiros e (mais) em especial do estado de Minas Gerais são escassos. O objetivo do presente estudo foi investigar a frequência das mutações fator V Leiden e G20210A no gene protrombina em 1.103 indivíduos com suspeita clínica de trombofilia, empregando a técnica da reação em cadeia da polimerase seguida de restrição enzimática (PCR-RFLP). Os dados foram analisados usando-se o programa Epi Info versão 6.04. A amostra consistiu de 76,16% mulheres e 23,84% homens, com média de idade de 43,06± 14,65. A mutação fator V Leiden foi observada em heterozigose em 7,52% dos indivíduos e em 0,36% em homozigose. A mutação G20210A no gene da protrombina apresentou-se em heterozigose em 5,90% dos indivíduos e em homozigose em 0,18%. O presente trabalho mostra a importância dos testes genéticos conforme o perfil da população analisada, ressaltando informações epidemiológicas da população brasileira e benefícios clínicos. Resumo em inglês Thrombosis is known to be a multifactorial disease. Its incidence is directly related to the presence of genetic and acquired factors that concur separately or in association to its appearance. However, the frequency of genetic factors can vary according to ethnic background and with other epidemiological aspects of populations. Data from Brazilian individuals and especially those from the State of Minas Gerais are scarce. The present study aims at investigating the frequ (mais) encies of the factor v Leiden and the G20210G prothrombin gene mutations of 1103 individuals with clinical suspicion of thrombophilia employing the Polymerase Chain Reaction technique followed by enzymatic restriction (PCR-RFLP). The data were analyzed using the Epi Info computer program version 6.04. The sample constituted of 76.16% women and 23.84% men, with an average age of 43.06 ± 14.65 years. The factor V Leiden mutation was observed as heterozygosis in 7.5% of individuals and as homozygosis in 0.36%. The G20210A prothrombin gene mutation appeared as heterozygosis in 5.90% of the individuals and as homozygosis in 0.18%. The present study shows the importance of genetic tests taking into account the profile of the studied population, and stressing the epidemiological information of the Brazilian population and the clinical benefits.

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Mutações ativadoras do gene do receptor do hormônio luteinizante em meninos com testotoxicose

Latronico, Ana Claudia
2001-02-01

Resumo em português A testotoxicose é uma forma rara de puberdade precoce familial em meninos com herança autossômica dominante. Os caracteres sexuais secundários ocorrem geralmente antes dos 4 anos de idade. Nesta condição, níveis puberais de testosterona estão associados a níveis suprimidos ou pré puberais de gonadotrofinas. Diversas mutações ativadoras de linhagem germinativa no exon 11 do gene do receptor do LH têm sido descritas em meninos com testotoxicose. O estudo molecu (mais) lar de 8 meninos brasileiros com testotoxicose evidenciou 5 diferentes mutações, sendo três delas identificadas exclusivamente no Brasil: Ala568Val, Leu457Arg e Leu368Pro, localizadas, respectivamente, na terceira alça intracelular e nas hélices transmembranosas III e I do receptor do LH. A mutação Ala568Val foi identificada em 42,8 % das famílias brasileiras. Mulheres portadoras de mutações ativadoras, mães ou irmãs de meninos com testotoxicose, não desenvolvem puberdade precoce e apresentam função reprodutiva normal. Duas mulheres brasileiras, incluindo uma menina em idade pré puberal, com mutações ativadoras do receptor do LH eram assintomáticas e apresentaram perfil hormonal normal. Mutações ativadoras somáticas do gene do receptor do LH foram recentemente identificadas em 3 meninos com tumores das células de Leydig. Contudo, um estudo recente não evidenciou tais mutações em 4 tumores de células de Leydig, 3 tecomas e 4 tumores de Sertoli-Leydig. Em conclusão mutações ativadoras germinativas e somáticas do gene do receptor do LH causam puberdade precoce e tumores das células de Leydig, respectivamente. Enquanto mutações semelhantes no sexo feminino não determinam fenótipo anormal. Resumo em inglês Testotoxicosis is a rare form of familial precocious puberty in boys with autossomal dominant inheritance. Secondary sexual features usually occur before 4 years of age. In this condition, testosterone are elevated with suppressed or prepubertal gonadotropin levels. Several germline activating mutations in exon 11 of the LH receptor gene have been described in boys with testotoxicosis. The molecular analysis of 8 Brazilian boys with testotoxicosis revealed 5 different mut (mais) ations, 3 of them identified exclusively in Brazil: Ala568Val, Leu457Arg, and Leu368Pro, located in the third intracellular loop and in the III and I transmembrane helices, respectively. The Ala568Val mutation was found in 42.8% of the Brazilian families. Women with activating mutations, mother or sisters of boys with testotoxicosis, did not develop precocious puberty and showed normal reproductive function. Two Brazilian women, including a prepubertal girl with activating mutations, were asymptomatic and had normal hormonal profile. Somatic activating mutations of the LH receptor gene were recently identified in 3 boys with Leydig cell tumors. However, a recent report did not find such mutations in 4 Leydig tumors, 3 tecomas and 4 Sertoli-Leydig tumors. In conclusion, germline and somatic activating mutations of the LH receptor gene cause male precocious puberty and Leydig cell tumors, respectively. In constrast, similar mutations in females do not cause any abnormal phenotype.

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